Proteogenomics + Metabolomics 융합 분석으로 발굴하는 신규 항암제 타깃

 

Proteogenomics + Metabolomics 융합 분석으로 발굴하는 신규 항암제 타깃

 

들어가며: 신약 타깃 발굴의 패러다임 변화

신약개발의 첫 단계는 언제나 치료 가능한(druggable) 타깃 발굴이다. 과거에는 유전자 분석이나 전사체 데이터를 통해 질환 관련 후보 유전자를 찾고, 이를 억제하거나 조절하는 방식으로 접근했다. 하지만 실제 임상에서는 유전자 수준의 정보만으로는 한계가 많다. 어떤 변이가 있더라도 단백질 수준에서 발현되지 않거나, 대사체에 영향을 주지 않는다면 약물 타깃으로 의미가 없기 때문이다.

이 때문에 최근에는 Proteogenomics(단백체-유전체 융합 분석)와 Metabolomics(대사체 분석)를 결합한 다중오믹스 접근이 주목받고 있다. Proteogenomics는 유전적 변이가 실제 단백질 발현으로 이어지는지를 확인할 수 있고, metabolomics는 이러한 단백질 변화가 세포 대사 네트워크에 어떤 결과를 가져오는지를 보여준다. 두 데이터를 함께 해석하면 질병의 원인에서부터 기능적 결과까지 이어지는 "연결고리"가 보이고, 이를 통해 실질적이고 검증 가능한 신약 타깃을 발굴할 수 있다.

 

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Proteogenomics: 변이를 단백질 수준에서 검증하다

Proteogenomics는 유전체 정보와 단백질체 분석을 통합하는 분야다. 예를 들어, 암 환자에서 발견된 돌연변이가 실제 단백질로 번역되는지를 확인할 수 있으며, 종양 특이적 단백질 변이(neoantigen)를 찾아내어 면역치료 타깃으로 활용할 수도 있다.

단순히 DNA 변이가 있다고 해서 항상 단백질이 발현되는 것은 아니며, 전사체와 단백질체의 발현 양상은 불일치하는 경우도 많다. Proteogenomics는 이러한 불일치를 해석하고, 실제 질병 기전에서 중요한 단백질을 추려낼 수 있다는 점에서 큰 장점이 있다.

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Metabolomics: 대사체가 보여주는 질병의 최종 결과

Metabolomics는 세포 내에서 일어나는 대사 과정을 반영하는 최종 산물을 측정한다. 단백질 효소의 활성은 결국 대사체 변화로 이어지기 때문에, metabolomics는 질병 상태와 약물 반응을 가장 직접적으로 보여준다.

예를 들어, 암세포에서 포도당 대사가 과도하게 활성화되는 Warburg effect는 단순히 유전자 발현 변화가 아니라 실제 대사체 플럭스가 바뀌었음을 보여주는 대표적인 사례다. LC-MS/MS 기반의 정밀 분석 기술은 이런 대사체 변화를 민감하게 탐지할 수 있고, 특히 targeted metabolomics와 untargeted metabolomics를 적절히 조합하면 신규 바이오마커와 치료 타깃을 동시에 발굴할 수 있다.

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두 기술의 융합: 변이에서 대사까지의 연결고리

Proteogenomics와 metabolomics를 함께 적용하면, 질환 기전을 DNA → Protein → Metabolite로 이어지는 다층적인 관점에서 이해할 수 있다.

예를 들어, IDH1/2 변이는 단백질 수준에서 확인되며, 이 효소 변이는 새로운 대사체인 2-hydroxyglutarate(2-HG)의 축적으로 이어진다. Metabolomics는 2-HG의 비정상적인 증가를 검출하고, 이를 통해 해당 효소가 실제 종양 발생을 유발한다는 사실을 입증할 수 있었다. 이러한 분석 덕분에 **IDH 억제제(ivosidenib, enasidenib)**와 같은 정밀 항암제가 개발될 수 있었다.

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항암제 타깃 발굴 사례 정리

다음 표는 proteogenomics와 metabolomics 융합 분석을 통해 발굴된 대표적 항암제 타깃 사례를 요약한 것이다.

 

타깃	단백질/효소 분석 접근법	주요 대사체 변화	개발된 약물/전략
IDH1/2 변이	Proteogenomics: 변이 단백질 발현 확인Metabolomics: 2-HG 축적	종양성 oncometabolite (2-HG)	IDH 억제제 (ivosidenib, enasidenib)
GLS (Glutaminase)	Proteomics: GLS 과발현 검출Metabolomics: glutamine → glutamate flux 증가	글루타민 대사 의존성	GLS 억제제 CB-839 (telaglenastat)
MTHFD2 (One-carbon metabolism)	Proteogenomics: 종양 특이적 발현Metabolomics: folate cycle 불균형	뉴클레오타이드 합성 변화	신규 표적 제시 (개발 단계)
FH (Fumarate hydratase)	Proteogenomics: 유전적 결손 검증Metabolomics: fumarate 축적	TCA cycle 억제	FH 결손 종양 특이 타깃
SDH (Succinate dehydrogenase)	Proteogenomics: 단백질 발현 손실Metabolomics: succinate 축적	pseudohypoxia 경로 활성	저산소 신호 억제제 개발 가능성

이 사례들은 유전체 수준에서 관찰된 변이가 실제로 단백질과 대사체 수준에서 어떻게 반영되는지를 보여주며, 타깃 발굴의 성공률을 높이는 핵심 전략이 되고 있다.

 

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국내외 연구와 산업적 적용

해외에서는 Broad Institute, CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium) 등이 대규모 다중오믹스 데이터셋을 구축해 항암제 타깃 발굴에 활용하고 있다. 국내에서도 국립암센터와 서울대병원이 대장암 및 폐암 환자 조직을 대상으로 proteogenomics 연구를 수행해 대사효소 기반 신규 타깃을 제시하고 있다.

 

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앞으로의 방향: AI와 단일세포 분석까지

앞으로는 단순히 bulk 수준의 proteogenomics와 metabolomics가 아니라, single-cell multi-omics가 필요해질 것이다. 종양은 이질적이기 때문에 한 세포 집단의 평균 데이터만으로는 내성 세포 아형을 잡아내기 어렵다. 또한, AI 기반 데이터 통합 분석이 가속화되면, 유전자-단백질-대사체의 연관성을 환자 맞춤형 모델에서 예측할 수 있는 디지털 트윈 기반 신약개발이 현실화될 것이다.

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결론

Proteogenomics와 metabolomics의 융합은 단순한 기초 연구를 넘어, 실질적 신약 타깃 발굴과 임상 적용을 가능하게 한다. 유전적 변이에서 단백질 발현, 그리고 대사체 변화까지 이어지는 하나의 스토리를 해석함으로써, 기존에는 놓쳤던 새로운 치료 타깃을 찾을 수 있다.

앞으로 항암제 개발의 성패는 이 다층적 데이터 융합을 얼마나 효과적으로 활용하느냐에 달려 있으며, 이는 국내 제약사에도 중요한 기회가 될 것이다.