PBPK 모델링과 Bioanalytical Data 연동 실무 팀이 준비해야 할 점

 “모델은 거짓말을 하지 않는다. 입력 데이터가 그럴 뿐이다”

 

PBPK 모델링과 Bioanalytical Data 연동 실무 팀이 준비해야 할 점

PBPK(Physiologically Based Pharmacokinetic) 모델링은
이제 더 이상 일부 전문가의 전유물이 아니다.

• FIH dose 설정
• Food effect 예측
• DDI 시뮬레이션
• Pediatric extrapolation

규제 문서와 임상 전략에서
PBPK는 사실상 표준 언어가 되었다.

그러나 실무 현장에서
PBPK 프로젝트가 실패하는 이유는
대부분 모델링 자체의 문제가 아니다.

모델에 입력되는 bioanalytical data가
PBPK가 요구하는 ‘물리적 현실’을 충족하지 못하기 때문이다.

이 글에서는
PBPK 모델링을 지원해야 하는
분석팀·DMPK·임상약리 실무자 관점에서
“PBPK 연동을 위해 무엇을 준비해야 하는가”를
현실적으로 정리해 본다.

1. PBPK는 ‘시뮬레이션’이 아니라 ‘통합 시스템’이다

1.1 PBPK의 본질적 요구

PBPK 모델은 단순한 curve fitting이 아니다.

PBPK는 다음을 전제로 한다.

• 각 parameter가 생리학적 의미를 가진다
• concentration은 물리적으로 존재 가능한 값이다
• 시간에 따른 변화는 연속적이고 설명 가능하다

즉, PBPK는
“어느 시점의 숫자”보다
숫자 사이의 관계를 본다.

1.2 분석 데이터가 PBPK를 무너뜨리는 순간

다음과 같은 상황에서
PBPK 모델은 거의 항상 실패한다.

• LLOQ 근처 데이터 과다 노이즈
• ISR 불일치로 인한 time point 불연속
• matrix effect로 인한 개인별 bias
• free drug vs total drug 개념 혼재

이때 모델러는 말한다.

“이 데이터로는 모델링이 안 됩니다.”

그러나 문제는 모델이 아니라
분석 단계에서 이미 발생한 왜곡이다.

2. PBPK 관점에서 본 Bioanalytical Data의 재정의

2.1 PBPK가 원하는 데이터는 무엇인가

PBPK 모델링에서
bioanalytical data는 다음 조건을 만족해야 한다.

• 정확한 농도보다
• 일관된 농도 관계
• time-dependency의 신뢰성

PBPK는
±10% 정확도보다
±20%라도 일관된 bias를 더 선호한다.

2.2 “좋은 분석법”과 “PBPK 친화적 분석법”은 다르다

전통적인 bioanalysis에서는
다음이 중요하다.

• precision ≤15%
• accuracy 85–115%

그러나 PBPK에서는
다음 질문이 더 중요하다.

이 분석값은
흡수·분포·대사·배설 메커니즘을
왜곡 없이 반영하고 있는가?

3. Free drug vs Total drug: 가장 흔한 PBPK 실패 원인

3.1 PBPK 모델은 무엇을 예측하는가

대부분의 PBPK 모델은
free drug concentration을 기준으로 한다.

• tissue distribution
• receptor binding
• clearance

그러나 분석 데이터는 종종
free와 total 개념이 섞인 상태로 제공된다.

3.2 ADA, protein binding, matrix effect의 영향

특히 biologics, peptide, ADC에서는:

• ADA로 인한 free fraction 변화
• sample prep에 따른 selective loss
• protein-bound drug의 불완전 회수

이 발생한다.

PBPK 모델 입장에서는
이는 단순한 noise가 아니라
잘못된 생리 정보 입력이다.

4. LLOQ 설정과 PBPK extrapolation의 충돌

4.1 PBPK는 ‘꼬리’를 본다

PBPK 모델은
terminal phase를 매우 중요하게 본다.

• half-life 결정
• accumulation 예측
• tissue release 평가

그러나 분석팀은 종종
LLOQ를 “통계적 기준”으로만 설정한다.

4.2 과도한 LLOQ는 모델을 자른다

terminal data가 사라지면:

• clearance 과대평가
• volume 왜곡
• FIH dose 예측 실패

PBPK 연동 프로젝트에서는
LLOQ 설정이
분석팀 단독 결정 사항이 아니다.

5. Sample Preparation이 PBPK에 미치는 영향

5.1 PPT, SPE, LLE 선택의 파급 효과

전처리는
PBPK에서 가장 과소평가되는 변수다.

• PPT → free drug 편향
• SPE → lot variability 반영
• LLE → non-polar species 선택적 강화

이 선택은
PBPK에서 distribution parameter에 직접 영향을 준다.

5.2 ISR 실패는 PBPK의 적이다

ISR 불일치는
PBPK에서 다음 문제를 만든다.

• time point 불연속
• noise amplification
• parameter non-identifiability

PBPK 관점에서는
ISR 실패 데이터는
“부정확한 데이터”가 아니라
모델 붕괴 트리거다.

6. Early Phase에서 PBPK를 염두에 둔 분석 전략

6.1 FIH 단계의 착각

FIH에서는 종종 이렇게 말한다.

“PBPK는 나중에 쓰면 된다.”

그러나 FIH 데이터는
PBPK 모델의 foundation이 된다.

• absorption rate
• first-pass effect
• early distribution

이 단계의 분석 왜곡은
후기까지 그대로 누적된다.

6.2 FIH 분석법 설계 시 필수 고려사항

• terminal phase 확보 가능한 LLOQ
• matrix variability 최소화
• free vs total 개념 명확화

7. PBPK–Bioanalysis 협업 실패 패턴

7.1 흔한 커뮤니케이션 오류

• 모델러: “데이터가 이상하다”
• 분석팀: “validation은 문제 없다”

두 팀은
서로 다른 언어를 쓰고 있다.

7.2 해결의 출발점

분석팀은
다음 질문을 먼저 던져야 한다.

이 데이터는
PBPK 파라미터 중
무엇에 영향을 미치는가?

 

8. Regulatory Submission 관점의 연결

8.1 규제기관의 시선

규제기관은 점점 더 자주 묻는다.

• PBPK input data의 출처는?
• bioanalytical limitation은 무엇인가?
• uncertainty는 어떻게 반영했는가?

분석 데이터의 한계를
미리 설명하지 않으면
PBPK 결과 전체가 의심받는다.

8.2 설명 가능한 데이터의 가치

PBPK 친화적 bioanalysis는
“완벽한 데이터”보다
설명 가능한 데이터를 만든다.

9. 실무 팀을 위한 PBPK 연동 체크리스트

분석팀

• free vs total drug 정의
• LLOQ가 PBPK 목적을 충족하는지 검토
• ISR 실패 원인 분석

DMPK

• bioanalysis limitation 공유
• sample prep 영향 인지

Modeler

• 데이터 생성 조건 이해
• 불확실성 반영 전략 수립

10. PBPK는 협업 능력을 평가하는 도구다

PBPK 모델링은
단순히 컴퓨터에서 돌아가는 시뮬레이션이 아니다.

그것은:

• 분석팀의 데이터 철학
• DMPK의 메커니즘 이해
• 모델러의 가정 투명성

을 동시에 시험하는 통합 시험대다.

결론: PBPK를 살리는 것은 모델이 아니라 데이터다

PBPK 모델은
입력된 정보를 충실히 반영할 뿐이다.

따라서 PBPK의 성공 여부는
모델링 단계가 아니라
bioanalytical data가 생성되는 순간에 이미 결정된다.

“이 데이터는
PBPK 모델에 들어가도
물리적으로 말이 되는가?”

이 질문을
분석팀이 스스로에게 던질 수 있을 때,
PBPK는 비로소
실무에서 신뢰받는 의사결정 도구가 된다.