Microbiome-derived metabolite profiling – 항암제 반응성과 장내 대사체 상관성

 

1. 서론: 항암제 반응성의 불균일성과 마이크로바이옴

항암제를 사용하는 임상 현장에서 늘 부딪히는 문제는 환자마다 약물 반응성이 크게 다르다는 점입니다. 동일한 약제를 동일한 용량으로 투여해도 어떤 환자는 극적인 반응을 보이는 반면, 다른 환자는 거의 반응하지 않거나 심각한 부작용만 나타납니다.

기존에는 이러한 차이를 유전적 요인(종양 돌연변이, 약물 대사 유전자 변이)로만 설명하려 했으나, 최근 연구들은 장내 미생물과 그 대사체가 항암제 반응성에 중요한 조절자 역할을 한다는 사실을 밝혀내고 있습니다.

특히 LC-MS/MS 기반의 microbiome-derived metabolite profiling은 이러한 상관성을 탐색하는 강력한 도구로 자리잡고 있습니다.

Microbiome-derived metabolite profiling – 항암제 반응성과 장내 대사체 상관성

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2. 장내 미생물과 항암제 반응성의 역사적 관찰

• Cyclophosphamide 연구 (2013, Viaud et al.)
  항암제 투여 시 장내 미생물 파괴가 면역 반응에 영향을 주며, 일부 세균이 장 점막 면역계를 자극해 항암 효과를 강화한다는 사실이 보고됨.
• Immune checkpoint inhibitors (ICIs, PD-1/PD-L1, CTLA-4)
  반응군과 비반응군의 장내 마이크로바이옴 구성이 다르며, Akkermansia muciniphila와 같은 특정 균주가 반응성과 상관 있음이 밝혀짐.

이후 “미생물-대사체-면역 반응” 축을 이해하는 연구가 폭발적으로 증가했습니다.

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3. Microbiome-derived metabolite의 주요 역할

3-1. Short-chain fatty acids (SCFAs)

• Butyrate: Treg 세포 분화 촉진, 장 barrier 강화 → 항염증 효과
• Propionate: Th17 억제, 항암 면역 반응 보조

3-2. Bile acids

• Primary → Secondary bile acid 변환 과정에서 면역조절 기능 발휘
• 특정 bile acid 대사체가 간암, 대장암 반응성에 관여

3-3. Tryptophan metabolites

• Indole 유도체: AhR 활성화 → 종양 미세환경 내 면역 억제 조절
• Kynurenine pathway 활성 → 항암제 저항성 연계

3-4. Polyamines

• 세포 증식과 DNA 안정성에 관여
• 종양 성장과 밀접, 일부 대사체는 항암제 내성 촉진

 

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4. 항암제 반응성에 영향을 미치는 대사체 사례

4-1. 면역관문억제제 (ICIs)

• 반응군 환자 혈청에서 propionate, acetate 농도↑
• 비반응군은 kynurenine/tryptophan 비율↑ → 면역 억제적 환경

4-2. 화학항암제

• Cyclophosphamide: 특정 미생물 대사체가 장내 면역계 자극 → 항암 효과 증대
• Irinotecan: 장내 β-glucuronidase 활성 → 독성 대사체 (SN-38G) 재활성화 → 설사 부작용

4-3. 표적항암제 및 ADC

• Microbiome이 약물 대사체 프로파일에 영향을 주어 약물 반응성 차이 유발
• 일부 ADC 대사체는 장내 효소에 의해 조기 분해 → 치료 효율 저하

 

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5. LC-MS/MS 기반 장내 대사체 정량 workflow

1. 시료 채취: 대변, 혈청, 소변, 조직
2. 전처리: Protein precipitation, derivatization (SCFA, bile acids)
3. LC 분리: HILIC 또는 RP-LC 선택
4. MS/MS 분석: MRM mode, stable isotope-labeled IS 적용
5. 통계 분석: PCA, PLS-DA, correlation heatmap
6. Responder vs Non-responder 비교

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6. 사례 연구

• CheckMate trial 부속 연구:
  ICIs 반응군에서 혈중 butyrate↑, kynurenine↓
  → 대사체 패턴이 반응성 예측 인자로 활용 가능
• Fecal microbiota transplantation (FMT) + metabolomics:
  비반응 환자에 responder 환자의 microbiome 이식 → SCFA 패턴 변화 → 항암제 반응성 회복

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7. 임상 적용 가능성

• 바이오마커 개발:
  • 혈중 SCFA, bile acid 패널 → 항암제 반응 예측
• Precision oncology:
  • 환자별 microbiome profiling 기반 식이/보충제 조정
• 보조 치료 전략:
  • 프로바이오틱스, synbiotics, SCFA pro-drug 활용

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8. 미래 전망

Microbiome-derived metabolite profiling은 단순한 대사체 분석을 넘어서, 암 환자 맞춤형 치료 설계의 핵심 축이 될 가능성이 큽니다. LC-MS/MS 기반 고감도 분석법과 multi-omics 통합 분석(PK/PD 모델, 면역 데이터, 전사체 데이터)이 결합되면, 환자의 반응성을 사전에 예측하고 최적의 항암제를 선택하는 정밀의료 시대가 앞당겨질 것입니다.