항생제 장기 사용에 따른 Microbiome–Metabolome 변화 분석

 

1. 서론: 항생제와 장내 생태계의 균형

항생제는 지난 세기 의학 발전을 상징하는 혁신적인 약물입니다. 세균 감염으로 인한 사망률을 획기적으로 낮추었고, 수술·이식·항암 치료 같은 현대 의료가 가능하게 만든 기반이기도 합니다. 그러나 항생제가 지닌 또 다른 얼굴은 장내 미생물 생태계의 불균형(dysbiosis) 을 유발한다는 점입니다.

특히 장기간의 항생제 사용은 미생물 군집 다양성 감소, 특정 병원성 세균의 증식, 이차 감염 위험 증가뿐 아니라, 미생물 대사체(microbiome-derived metabolites) 네트워크 자체를 교란시켜 면역·대사·신경계 기능에까지 파급효과를 줍니다.

최근 들어 LC-MS/MS, NMR 기반의 metabolomics 연구가 활발해지면서, 항생제 장기 사용이 microbiome–metabolome axis에 미치는 영향을 정량적으로 규명하는 연구가 속속 발표되고 있습니다.

항생제 장기 사용에 따른 Microbiome–Metabolome 변화 분석

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2. 항생제 장기 사용과 장내 미생물 다양성 저하

2-1. 단기 vs 장기 항생제 사용

• 단기 사용 (5~7일): 일부 종의 감소 후 비교적 빠른 회복 가능
• 장기 사용 (수주~수개월):
  • 핵심 공생균 (Bifidobacterium, Lactobacillus) 소실
  • Clostridia class 균주 감소 → SCFA 생산 저하
  • Proteobacteria 과잉 증식 → 염증성 환경 강화

2-2. 대표적인 장기 사용 항생제의 영향

• β-lactams: 장내 균총 다양성 급격히 감소
• Quinolones: 혐기성 세균 감소, 장내 담즙산 대사 변화
• Macrolides: 어린이에서 장기 사용 시 천식·비만 위험 증가와 연관

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3. Microbiome–Metabolome 변화 축

항생제가 미생물 군집에 변화를 일으키면, 이는 곧 대사체 프로파일에도 변화를 초래합니다.

3-1. SCFAs (Short-chain fatty acids)

• 장내 세균 발효산물 (acetate, propionate, butyrate)
• 장기 항생제 사용 시 butyrate 농도 현저히 감소 → Treg 세포 분화 억제, 장 장벽 약화, 전신 염증 증가

3-2. Bile acids

• 정상: 1차 담즙산(primary bile acids) → 장내 세균 → 2차 담즙산(secondary bile acids)
• 항생제 장기 사용: 2차 담즙산 생성 균주 소실 → 간-장 축(gut-liver axis) 교란 → 지방간, 대사질환 위험 증가

3-3. Amino acid metabolites

• Tryptophan 대사: 항생제 사용 → indole, indole-3-propionate 감소 → 장내 AhR 신호 약화
• Kynurenine pathway↑ → 면역 억제 환경, 우울증 등 신경정신질환 연관

3-4. Polyamines, vitamins

• Folate, riboflavin, vitamin K 합성 균주 감소
• Polyamine 불균형 → 세포 성장 조절 이상

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4. 항생제 장기 사용 후 임상적 영향

4-1. 감염 재발과 항생제 내성

• 장내 dysbiosis → Clostridioides difficile 감염 (CDI) 재발 위험 증가
• 내성 유전자가 microbiome 내에서 horizontal transfer → 다제내성균(MDR) 확산

4-2. 대사질환

• SCFA 생산 저하 + 담즙산 대사 장애 → 인슐린 저항성, 비만, 지방간 질환 위험 증가

4-3. 면역 조절 이상

• 항생제 장기 사용 아동 → 알레르기, 천식 발생률 증가
• 노인 → 면역 노화 가속화

4-4. 신경질환 연계

• 장-뇌 축 교란 → tryptophan 대사체 감소, serotonin 신호 저하
• 장기 항생제 사용 → 인지기능 저하, 불안·우울 증상 보고

 

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5. LC-MS/MS 기반 metabolomics 분석 전략

항생제 장기 사용 후 대사체 변화를 분석하기 위해서는 고감도 LC-MS/MS 기반 metabolomics 접근이 필요합니다.

5-1. 시료 종류

• Fecal samples: 직접적인 microbiome 대사체 반영
• Plasma/serum: 전신 대사에 파급된 신호 확인
• Urine: 배설 경로 통한 대사체 변동

5-2. 분석 workflow

1. Sample preparation – protein precipitation, solid-phase extraction
2. Chromatography – HILIC (극성 대사체), RP-LC (지질, bile acids)
3. MS detection – MRM 기반 targeted metabolomics
4. 데이터 처리 – PCA, PLS-DA, correlation network

5-3. 항생제-대사체 상관성 분석

• 항생제 종류별 → 특정 대사체 signature 규명
• 장기간 복용 환자군 vs 대조군 → 대사체 패턴 차이 비교

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6. 대표적 연구 사례

• 니코마이신 장기 투여 마우스 모델
  • SCFA (butyrate)↓, 2차 담즙산↓
  • 간 지방 축적 및 인슐린 저항성 유발
• 소아 장기 macrolide 사용 코호트
  • Lactobacillus, Bifidobacterium 현저히 감소
  • tryptophan 대사체 패널 변화 → 알레르기 질환 발병률 증가
• 항암 환자 장기 항생제 사용 사례
  • ICIs 반응성 저하와 관련
  • 항생제 사용군에서 kynurenine/tryptophan ratio 증가

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7. 임상 적용 및 극복 전략

7-1. 모니터링

• 항생제 장기 투여 환자에서 metabolomics 기반 바이오마커 모니터링 필요
• 예: SCFA 감소, kynurenine 증가

7-2. 보완적 치료

• 프로바이오틱스/프리바이오틱스: 장내 균총 회복 지원
• Fecal microbiota transplantation (FMT): CDI 재발 방지 및 대사체 정상화

7-3. Precision medicine

• 환자 맞춤형 항생제 선택 및 치료 기간 단축 전략
• 항생제 투여 전후 microbiome-metabolome profiling → 부작용 예측

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8. 결론 및 미래 전망

항생제는 인류의 생명을 구하는 핵심 무기이지만, 장기 사용은 장내 생태계에 심각한 불균형을 초래하며, 이는 곧 대사체 네트워크 붕괴로 이어집니다.

LC-MS/MS 기반 microbiome–metabolome profiling은 이러한 변화를 정밀하게 규명하고, 항생제 장기 사용 환자에서 발생할 수 있는 대사질환, 면역 이상, 신경계 문제를 조기에 감지할 수 있는 강력한 도구입니다.

궁극적으로, 향후에는 항생제 처방 시 개인별 microbiome 대사체 프로파일을 고려한 precision medicine 전략이 자리잡을 것으로 기대됩니다.