T cell Metabolism Profiling (Glycolysis vs OXPHOS) – ICI 반응성과 연계

 

1. 서론: 대사와 면역 반응의 교차점

면역세포, 특히 T 세포는 항암 면역 반응에서 핵심적인 역할을 담당합니다. 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME) 내에서 T 세포가 얼마나 효과적으로 증식하고, 사이토카인을 분비하며, 종양세포를 제거할 수 있는지는 세포 내 대사 경로와 밀접하게 연결되어 있습니다.

최근 들어 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs; anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 등)의 임상 성공 사례가 늘어나면서, 왜 일부 환자에서는 반응을 보이지 않는가라는 질문이 중요해졌습니다. 그 답 중 하나가 바로 T cell metabolism profiling 입니다.

즉, T 세포가 glycolysis (해당과정)를 주로 활용하는지, OXPHOS (산화적 인산화)를 얼마나 효율적으로 사용하는지에 따라 면역 반응의 강도와 지속성이 결정되며, 이는 곧 ICI 반응성의 핵심 생체지표가 될 수 있습니다.

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2. T 세포 활성화와 대사 경로 전환

2-1. 나이브 T 세포 상태

• 에너지 요구량이 낮음 → OXPHOS, FAO (지방산 산화)에 의존
• 낮은 대사 활성으로 유지, 장기 생존에 최적화

2-2. Effector T 세포 활성화

• 항원 자극 → TCR signaling → mTOR, HIF-1α 경로 활성화
• OXPHOS → glycolysis로 급격한 전환 (Warburg-like metabolism)
• 빠른 ATP 공급과 생체분자 합성(핵산, 아미노산, 지질)이 필요하기 때문

2-3. Memory T 세포

• 장기적 생존과 재활성화를 위해 다시 OXPHOS/FAO 기반 대사로 회귀
• 미토콘드리아 대사 유연성이 핵심

2-4. Regulatory T 세포 (Tregs)

• 주로 OXPHOS와 FAO 활용
• 안정적인 면역 억제 기능 유지

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3. Tumor Microenvironment (TME)와 대사 경쟁

종양은 높은 포도당 소비율과 젖산 축적을 특징으로 합니다. 이는 T 세포 대사에 직접적인 영향을 줍니다.

• Glucose depletion: Effector T cell glycolysis 억제 → 기능 저하
• Lactate accumulation: T cell 기능 억제, Treg 세포 활성 강화
• Hypoxia: HIF-1α 과발현 → glycolysis 유도, 그러나 장기적 기능 저하

결과적으로 TME는 T cell metabolic exhaustion을 유발하고, 이는 ICI 반응성을 떨어뜨리는 주요 요인으로 작용합니다.

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4. Glycolysis vs OXPHOS 프로파일링

4-1. Glycolysis 중심 T cell

• 특징: 빠른 에너지 공급, 세포 증식/사이토카인 분비 유리
• 한계: 장기 생존력 낮음, TME에서 포도당 경쟁에 취약
• ICI 반응성: 초기 반응은 강할 수 있으나 지속적 항암 면역 반응은 제한적

4-2. OXPHOS 중심 T cell

• 특징: 미토콘드리아 기반 에너지 생산, ROS 신호 조절, 장기적 기억 T 세포 형성 유리
• 한계: 빠른 증식에는 불리
• ICI 반응성: 장기적이고 지속적인 항암 효과 유지 가능

4-3. Hybrid metabolism (metabolic plasticity)

• 가장 이상적: 필요 시 glycolysis, 장기 유지 시 OXPHOS로 유연하게 전환
• ICI 고반응자군에서 자주 발견되는 특징

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5. LC-MS/MS 기반 T cell 대사 프로파일링

5-1. 분석 시료

• Peripheral blood T cells (환자 PBMC)
• Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)
• CAR-T 세포 ex vivo 배양물

5-2. 분석 workflow

1. 세포 분리 및 대사체 추출 – methanol/chloroform quenching
2. LC 조건 – HILIC column (glycolytic intermediates), RP-LC (TCA cycle intermediates, FAO 관련 대사체)
3. MS/MS 분석 – targeted MRM 방식으로 glycolysis vs OXPHOS 대사체 정량
4. 데이터 분석 – metabolic flux 분석, pathway enrichment, ICI 반응군 vs 비반응군 비교

5-3. 대표 바이오마커 후보

• Glycolysis: lactate, pyruvate, phosphoenolpyruvate (PEP)
• OXPHOS: citrate, malate, fumarate, NAD+/NADH 비율
• FAO: acyl-carnitines
• Amino acid metabolism: glutamine, serine, tryptophan

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6. ICI 반응성과 T cell 대사

6-1. Anti-PD-1/PD-L1 치료 반응성

• 반응자군: OXPHOS 활성 높음, 미토콘드리아 mass 증가
• 비반응자군: glycolysis 의존 ↑, lactate 축적 ↑

6-2. Anti-CTLA-4 치료와 대사

• CTLA-4 억제 → naive T cell priming 촉진
• glycolysis flux 일시적 증가, 이후 OXPHOS 기반 memory T cell 유지

6-3. 임상 사례

• 흑색종(melanoma) 환자군 연구: PD-1 억제제 반응군에서 미토콘드리아 대사 활성↑
• NSCLC 환자군 연구: 반응군에서 glycolysis/OXPHOS 균형적 활용(대사 유연성 확보)

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7. 항암제 사례별 T cell 대사 반응

7-1. Anti-PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab)

• 반응군: OXPHOS + glycolysis 균형 유지
• 비반응군: glycolysis 단일 경로 의존

7-2. Anti-CTLA-4 (Ipilimumab)

• Priming 단계에서 glycolysis 강화
• 장기 효과는 OXPHOS 기반 memory 형성 여부에 달림

7-3. Combination therapy (anti-PD-1 + anti-CTLA-4)

• 대사적 시너지 관찰
• 미토콘드리아 biogenesis↑, ROS signaling 조절

7-4. 기타 항암제 병용

• Metformin (OXPHOS 억제제) → TME 내 종양세포 glycolysis 억제, T cell OXPHOS 유지에 기여
• PI3K 억제제 → Treg 대사 억제, effector T cell 기능 강화

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8. Metabolic Reprogramming 전략

8-1. 약물 기반 조절

• OXPHOS 촉진제: PGC-1α agonist, bezafibrate
• Lactate transporter 억제제: MCT1 inhibitors
• Glutamine 대사 억제제: 종양 의존성 차단, T cell 기능 선택적 강화

8-2. 영양학적 조절

• 케톤 식이, 단식 모방 식이 → T cell OXPHOS 활성 강화
• 고섬유질 식이 → SCFA 생성 증가, T cell memory 유지 기여

8-3. 세포치료 적용

• CAR-T 세포 ex vivo 배양 시 OXPHOS 기반 환경 제공 → 체내 장기 지속성 강화

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9. 미래 전망: Precision Immunometabolism

T cell metabolism profiling은 단순한 기초 연구를 넘어, 실제 임상에서 환자 맞춤형 ICI 치료 반응 예측과 치료 설계 최적화에 직접 활용될 수 있습니다.

• LC-MS/MS 기반 대사체 바이오마커 패널 개발 → 치료 반응성 조기 예측
• Multi-omics integration (metabolomics + transcriptomics + epigenomics) → T cell 상태 총체적 평가
• AI-driven 데이터 분석 → 환자군별 대사체-면역 반응 예측 모델 구축

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10. 결론

T 세포의 대사 경로는 면역 반응의 핵심 엔진이자, 항암 면역치료 반응성을 좌우하는 중요한 인자입니다. glycolysis와 OXPHOS의 균형, 즉 대사적 유연성(metabolic flexibility)은 ICI 고반응자군에서 관찰되는 대표적 특징이며, 향후 면역대사 연구의 주요 타겟이 될 것입니다.

LC-MS/MS 기반의 정밀한 T cell metabolism profiling은 환자 맞춤형 ICI 치료의 길을 열고 있으며, 나아가 metabolic reprogramming 기반 차세대 면역치료 전략 개발로 이어질 수 있습니다.

T cell Metabolism Profiling (Glycolysis vs OXPHOS) – ICI 반응성과 연계