Non-Compartmental Analysis (NCA) 기반 약동학 파라미터 해석 실무

1. 들어가며

Non-Compartmental Analysis(NCA)는 약동학(Pharmacokinetics, PK) 분석에서 가장 널리 사용되는 방법론 중 하나입니다. 복잡한 수학적 모델링 없이도 약물의 체내 동태를 정량적으로 평가할 수 있다는 점에서 신약 개발, 생물학적 동등성 시험(Bioequivalence, BE), 초기 임상시험 등 다양한 실무 환경에서 활용되고 있습니다. 특히 AUC(Area Under the Curve), Cmax(Maximum Concentration) 등의 파라미터는 규제기관의 허가 심사나 BE 시험 결과 해석의 핵심 지표로 사용됩니다.

하지만 NCA는 단순한 수치 계산에 그치지 않으며, 시료 채취 시점, 분석 정확도, 데이터 보간법 등 다양한 요인에 따라 해석 오류가 발생할 수 있습니다. 본 글에서는 실무 관점에서 NCA의 기초 개념과 주요 파라미터 산출법, 그리고 해석 시 주의해야 할 오류 유형과 예방 전략에 대해 심층적으로 살펴보겠습니다.

Non-Compartmental Analysis (NCA) 기반 약동학 파라미터 해석 실무

2. NCA의 개요와 활용 배경

NCA는 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설을 시간에 따른 혈중 농도 데이터를 기반으로 분석하는 방식으로, 구조적 모델링(compartment model)을 전제로 하지 않습니다. 따라서 상대적으로 해석이 간단하고, 반복성 있는 데이터가 있다면 신속하게 약동학적 특성을 도출할 수 있다는 장점이 있습니다.

NCA는 다음과 같은 상황에서 주로 활용됩니다:

• 생물학적 동등성 시험 (BE): 제네릭 의약품의 허가 요건인 AUC, Cmax 비교
• 신약 후보물질 초기 약동학 평가: 경구, 정맥투여 후 체내 체류시간 예측
• 중재 연구: 투여 전후 농도 비교 및 상호작용 평가

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3. 주요 파라미터의 정의와 계산 방법

(1) AUC (Area Under the Curve)

AUC는 약물이 혈중에 존재하는 시간과 농도의 곱, 즉 전체 노출량을 의미합니다. 일반적으로 AUC0-t와 AUC0-∞ 두 가지가 사용됩니다.

• AUC0-t: 최종 정량 가능한 시점까지의 면적. Trapezoidal Rule(사다리꼴 법칙) 이용.
• AUC0-∞: AUC0-t + Ct/ke (Ct: 마지막 측정 농도, ke: 말기 제거 속도 상수)

예시: 사다리꼴 법칙 적용 AUC0-t = Σ [(Cn + Cn+1)/2] * (tn+1 - tn)

(2) Cmax와 Tmax

• Cmax: 최대 혈중 농도
• Tmax: Cmax에 도달한 시간

이 값들은 정량된 농도-시간 데이터에서 직접 추출되며, AUC와 함께 BE 시험의 주요 비교 지표로 사용됩니다.

(3) T1/2 (반감기)

T1/2 = ln(2)/ke 말기 직선부의 농도 감소를 로그 변환 후 선형 회귀하여 ke를 계산합니다.

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4. 실무에서 자주 발생하는 오류와 해석 상의 주의점

(1) Sampling Time Point 오류

• 설계 부족: 초기에 샘플링 간격이 너무 넓어 Tmax나 말기 제거 구간이 누락될 수 있음
• 보정 불가한 누락: 실측치를 확보하지 못하면 보간법으로도 정확한 해석 어려움

해결 전략: Pre-study에서 예비 데이터를 바탕으로 Sampling Time을 충분히 설정해야 함

(2) BLQ(Below Limit of Quantitation) 처리 문제

• BLQ 값을 0으로 처리하면 AUC가 과소 추정
• 통계적 보간 없이 무시하거나 평균값 대입 시 편향 발생

권장 방법: Early phase에서는 BLQ 제외, 말기 BLQ는 ke 추정에서 제외

(3) 말기 제거 속도 상수(ke) 계산 오류

• 선형구간이 명확하지 않은 경우, ke 산출이 불안정하며 AUC∞ 과대평가 우려

해결 전략: 3~5개의 적절한 말기 농도값을 사용하고, 회귀선의 R²를 체크하여 신뢰성 확보

(4) Sampling Miss나 Hemolysis 발생 시

• 특정 시점 데이터 결손 또는 이상치 포함으로 AUC, Cmax 계산 편차 발생

해결 전략: 이상값은 SOP에 따라 사후 분석 후 제외 여부 결정, 결측 보간은 조심스럽게 시행

 

5. 소프트웨어 활용과 통계적 검토

WinNonlin, Phoenix, Kinetica 등 상용 소프트웨어는 NCA 계산을 자동화해주지만, 데이터 입력 오류나 비정상적인 결과에 대한 사용자의 해석 능력이 여전히 중요합니다.

• 비정상 파라미터: AUC가 음수가 되는 경우, Tmax가 음수가 되는 경우 등은 계산 알고리즘 오류 혹은 데이터 입력 오류 가능성
• QC 단계의 중요성: 데이터 검토 시 SOP에 따른 Raw data 점검, 분석 보고서와 비교 필수

실무 팁: 소프트웨어가 제공하는 스크립트 결과 외에도, 엑셀 기반의 수기 계산으로 2차 검증을 수행하는 것이 유익

 

6. 규제기관의 시각과 BE 시험 적용 사례

(1) FDA/EMA 가이드라인

• AUC0-t와 AUC0-∞, Cmax는 90% 신뢰구간(Confidence Interval, CI) 내 80-125% 만족 시 BE 인정
• Tmax는 보조적 지표로 사용

(2) 사례: 제네릭 고지혈증 치료제 BE 시험

• Cmax: Test: 142.1 ng/mL, Ref: 139.6 ng/mL
• AUC0-t: Test: 1021.4 ng·h/mL, Ref: 1032.9 ng·h/mL
• 90% CI: Cmax (91.1–104.5%), AUC0-t (97.8–101.2%) → BE 판정

 

7. 결론: 데이터 해석의 주체는 사람이다

NCA는 계산 과정이 단순하지만, 임상시험 설계, 분석실 정량 정확도, 그리고 통계적 해석까지 다양한 요소가 복합적으로 작용하는 정량적 사고가 요구되는 분야입니다. 정해진 절차를 자동화된 소프트웨어에 맡기기보다는, 수치의 의미를 해석하고 그 신뢰도를 검토할 수 있는 약물 분석자의 역할이 무엇보다 중요합니다.

현업에서는 분석 정확도 향상을 위해 반복 측정, QC Sample 배치, 재검토 프로토콜 강화 등 다양한 방법들이 시도되고 있으며, 이러한 축적된 노하우가 약물 분석팀의 역량을 좌우하게 됩니다.

앞으로도 약동학적 해석은 NCA에서 compartmental model로, 그리고 Bayesian 기반 모델링으로 발전해 나가겠지만, 그 근간은 여전히 정확하고 신뢰할 수 있는 기본 데이터와 이를 해석하는 분석자의 감각에 있습니다.