First-in-Human(FIH) 초기 분석법 구축 시 고려해야 할 10가지 핵심 요소

 초기 임상 단계에서 실패하지 않는 Bioanalytical Strategy의 조건

First-in-Human(FIH) 임상은
후보물질이 비임상 영역을 벗어나 처음으로 사람에게 노출되는 시점이며,
분석팀 입장에서는 단순한 분석법 개발을 넘어
임상 전체의 의사결정을 지탱하는 데이터 인프라를 최초로 구축하는 단계다.

이 시점의 분석법은 다음과 같은 상충 조건을 동시에 만족해야 한다.

• 아직 실제 임상 시료가 존재하지 않는 상황에서 설계되어야 하며
• 사람 biological matrix의 변동성을 가정에 기반해 예측해야 하고
• 규제 요구사항은 “최소한”만 명시되어 있으며
• 일정·예산·시료량 제약은 극단적으로 크다

따라서 FIH 분석법은
이상적인 정량 분석법이 아니라,
불확실성을 전제로 한 의사결정 도구로 설계되어야 한다.

본 글에서는
FIH 단계에서 LC-MS/MS 기반 bioanalytical method를 구축할 때
반드시 구조적으로 검토해야 할 10가지 핵심 요소를
실제 제약사 분석팀의 관점에서 체계적으로 정리한다.

1. 분석 목적 정의: FIH 분석법은 무엇을 “증명”해야 하는가

FIH 분석법 설계의 출발점은
분석 기술이 아니라 임상 의사결정 질문의 정의다.

FIH 단계에서 bioanalysis의 역할은 명확하다.

• 사람에서의 초기 PK 특성 확인
• 비임상 대비 exposure scaling 검증
• 용량 상승 가능 여부에 대한 안전성 기반 판단 근거 제공

즉, FIH 분석법은
정량 정확도의 극한이나
미세한 생물학적 차이 검출을 목적으로 하지 않는다.

이 점을 명확히 하지 않으면
다음과 같은 과설계(over-engineering)가 발생한다.

• 불필요하게 낮은 LLOQ 설정
• 임상 1상에서 사용되지 않을 matrix까지 포함
• 향후 Phase 2/3 수준의 validation 항목을 선제적으로 포함

FIH 분석법은
“이 약물이 사람 몸에서 어떻게 움직이는지”를
일관된 기준으로 설명할 수 있으면 충분하다.

2. 예상 임상 노출 범위 설정: 불확실성을 수치화하는 작업

FIH 분석법 구축에서 가장 어려운 질문은 다음이다.

“측정해야 할 농도를 정확히 모르는데,
분석 범위를 어떻게 설정할 것인가?”

이 문제는 회피할 수 없다.
따라서 분석팀의 역할은
불확실성을 최소화하는 것이 아니라, 관리 가능한 범위로 정의하는 것이다.

2.1 비임상 PK 자료의 활용 한계

비임상 PK 데이터는 일반적으로 다음 특성을 가진다.

• 종간 clearance 메커니즘 차이
• 비선형 PK 가능성
• first-pass metabolism 예측 한계

그럼에도 불구하고
FIH 분석법은 반드시 이 데이터를 기반으로
합리적인 exposure window를 설정해야 한다.

2.2 실무적 접근 전략

현장에서 가장 현실적인 접근은 다음과 같다.

• 예상 Cmax를 중심으로 넓은 동적 범위 설정
• LLOQ: 예상 Cmax의 1/50~1/100
• ULOQ: 예상 Cmax의 5~10배

이 전략은
초기 cohort에서의 예상 외 고노출 또는 저노출 상황에서도
분석법 재개발 없이 임상을 지속할 수 있게 해준다.

3. Biological Matrix 선택: 분석법의 성격을 결정하는 첫 분기점

FIH 분석법에서 matrix 선택은
단순한 샘플 유형 결정이 아니라
분석법 전체의 복잡도를 결정하는 전략적 선택이다.

3.1 Plasma가 표준이 되는 이유

대부분의 FIH 임상에서
plasma (K2-EDTA)는 다음 이유로 표준 선택이 된다.

• 임상 현장 채혈 프로토콜과의 호환성
• 비교적 낮은 matrix complexity
• 장기 보관 및 재분석 용이성

FIH 단계에서는
운영 안정성 > 이론적 완벽성이다.

3.2 Whole blood 분석의 위험성

Whole blood 분석은
RBC partition이 PK에 결정적인 영향을 미치는 경우에만 고려되어야 한다.

• hemoglobin-derived interference
• hematocrit variability
• sample handling 난이도

이 요소들은
FIH 단계에서 분석 리스크를 급격히 증가시킨다.

4. LLOQ 설정: “가능한 최저 농도”가 아닌 “의사결정에 필요한 농도”

FIH 분석법에서
LLOQ는 종종 기술적 성취의 지표처럼 취급된다.
그러나 이는 잘못된 접근이다.

4.1 과도한 저농도 설정의 구조적 문제

불필요하게 낮은 LLOQ는 다음 문제를 유발한다.

• endogenous interference 증가
• long-run drift에 대한 취약성
• ISR 실패 가능성 증가

FIH 단계에서는
terminal phase를 과학적으로 설명 가능한 수준이면 충분하다.

4.2 실무 기준

• half-life 계산 가능
• accumulation 판단 가능
• dose proportionality 평가 가능

이 기준을 충족하는 LLOQ가
FIH 분석법의 최적 지점이다.

5. Internal Standard 전략: “이상적인 IS”보다 “확보 가능한 IS”

FIH 단계에서 IS 전략의 핵심은
이론적 완벽성이 아니라 공급 안정성과 재현성이다.

5.1 Isotopically labeled IS의 현실

Stable isotope-labeled IS는 이상적이지만:

• 개발 일정 지연 가능성
• 비용 부담
• late delivery 리스크

FIH에서는
구조 유사 IS라도 초기 데이터 확보가 가능한 전략이
전체 프로젝트 리스크를 줄인다.

6. Sample Preparation: 단순성은 전략이다

FIH 분석법에서
가장 안전한 sample preparation은
여전히 protein precipitation(PPT)이다.

• operator dependency 최소화
• 높은 재현성
• 빠른 turnaround

SPE나 LLE는
선택성이 필요한 후속 단계에서 고려하는 것이 바람직하다.

7. Selectivity 및 Matrix Effect 평가: “완벽한 제어”는 불가능하다

FIH 단계에서는
모든 matrix variability를 포괄적으로 검증할 수 없다.

따라서 전략은 다음과 같다.

• 최소 6 individual matrix
• hemolyzed / lipemic sample 포함
• absolute suppression보다는 상대적 일관성 평가

이 접근은
FIH 분석법의 목적에 부합한다.

8. Stability 평가: 임상 일정 중심의 합리적 설계

FIH 분석법에서 stability는
“규제 요구사항 충족”이 아니라
임상 운영 리스크 관리 관점에서 접근해야 한다.

필수 항목:

• bench-top stability
• freeze-thaw (2–3 cycles)
• 임상 기간을 커버하는 long-term stability

과도한 stress test는
FIH 단계에서는 정보 대비 비용이 크다.

9. Validation 수준: Fit-for-Purpose의 정확한 이해

FIH 분석법은
full validation 대상이 아니다.

중요한 것은:

• 분석 목적에 부합하는 검증 항목 선정
• 각 항목에 대한 명확한 rationale 문서화

이는 규제 대응뿐 아니라
향후 Phase 1 이후 단계에서
분석법 변경의 근거로도 활용된다.

10. 변경 가능성을 전제로 한 분석법 설계

FIH 분석법은
본질적으로 임시적(transitional) 분석법이다.

• 농도 범위 조정
• matrix 추가
• metabolite 분석 확장

이러한 변경은 거의 필연적이다.

따라서 초기 설계 단계부터
“변경 가능한 구조”를 전제로 해야 한다.

FIH 분석법 구축을 위한 분석팀 실무 체크리스트

기획 단계

• 분석 목적 명확화
• 예상 exposure 범위 정의 근거 확보

개발 단계

• 단순하고 재현성 높은 sample prep
• IS 확보 전략 명확화

검증 단계

• fit-for-purpose validation 범위 설정
• 임상 운영 중심 stability 설계

결론: FIH 분석법의 성공 기준은 “지속 가능성”이다

FIH 단계에서
분석팀이 만들어야 할 것은
가장 정교한 분석법이 아니다.

임상을 멈추지 않게 하는 분석법
의사결정을 지연시키지 않는 데이터

FIH 분석법은
언젠가 반드시 수정되거나 대체된다.
그렇기 때문에
지금 단계에 맞는 합리성이 무엇보다 중요하다.

이 원칙을 이해하는 분석팀은
FIH를 “시험 단계”가 아니라
개발 전략의 출발점으로 만든다.

 

First-in-Human(FIH) 초기 분석법 구축 시 고려해야 할 10가지 핵심 요소