NK Cell Metabolomics – 암세포 인식과 살상 능력 강화 방안

대사체학 기반 면역대사 조절 전략

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1. 서론 – NK 세포의 면역학적 중요성

자연살해세포(NK cell, Natural Killer cell)는 선천면역(innate immunity)의 핵심 효과 세포로, 바이러스 감염세포와 종양세포를 MHC 비의존적으로 인식하고 빠르게 제거하는 능력을 지닌다.
특히 항암 면역치료 분야에서는 T세포 기반 면역관문억제제(ICI)의 한계를 보완할 수 있는 새로운 세포 치료제로 주목받고 있다.
그러나 NK 세포 역시 종양 미세환경(TME, tumor microenvironment)의 대사적 제약을 받으며, 이로 인해 살상 능력(cytotoxicity)이 제한되는 것이 문제로 부각된다.

따라서 NK cell의 대사 프로파일(metabolomic profile)을 이해하고, 이를 조절함으로써 암세포 인식 및 살상 능력을 강화하는 전략이 새로운 연구 패러다임으로 떠오르고 있다.

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2. NK 세포의 대사적 특성

2.1 휴지기(resting) vs 활성화(activated) 상태

• 휴지기 NK 세포: 기본적 OXPHOS(산화적 인산화) 기반 → 최소 에너지 소모.
• IL-2, IL-15 등 사이토카인 자극 → glycolysis와 OXPHOS 모두 활성화 → perforin, granzyme 분비 가능.

2.2 주요 에너지원

• 포도당(glucose): glycolysis flux 증가는 cytotoxic granule 분비에 필수.
• 글루타민(glutamine): TCA cycle 보충(anaplerosis) 및 nucleotide 합성에 중요.
• 지방산(fatty acids): 일부 NK 세포는 FAO를 활용, 장기 생존 유지.

2.3 NK 세포 활성과 mTOR

• mTORC1 신호 → glycolysis, protein synthesis 촉진.
• NK 세포의 effector 기능은 mTOR 활성에 크게 의존.

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3. 종양 미세환경(TME)에서의 NK cell 대사 억제

종양 조직은 영양분 결핍 + 면역 억제 인자의 복합적 환경을 제공한다.

• 포도당 결핍: 종양세포가 Warburg 효과로 대부분 소비 → NK cell glycolysis 저하.
• 저산소(hypoxia): HIF-1α 축적 → NK cell cytotoxicity 감소.
• 젖산(lactate) 축적: NK cell proliferation 및 IFN-γ 분비 억제.
• TGF-β: NK cell의 glycolysis 억제 및 inhibitory receptor 발현 증가.

이러한 대사적 제약은 NK cell의 **대사 피로(metabolic exhaustion)**와 기능 저하로 이어진다.

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4. LC-MS/MS 기반 NK cell metabolomics 연구

대사체 분석은 NK 세포의 기능적 상태를 정량적으로 규명하는 핵심 도구이다.

• LC-MS/MS로 glycolytic intermediates, TCA metabolites, amino acid flux 측정 → NK cell 활성 상태와 연계.
• 13C-glucose tracing: 암세포 vs NK cell의 포도당 활용 경쟁 추적.
• Stable isotope labeling: NK cell에서 glutamine→α-KG 변환률 확인 → mTOR 활성 지표로 활용.

최근 연구에서 NK 세포가 암세포를 살상하는 과정에서 lactate clearance 능력과 pyruvate utilization이 반응성과 밀접히 연관됨이 보고되었다.

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5. NK cell 대사 조절 전략

5.1 포도당 대사 증강

• GLUT1 발현 증가 유도 → glycolysis flux 향상.
• mTOR agonist: NK 세포 활성화 촉진.
• 항암제 Metformin 병용 → 종양세포 glycolysis 억제 + NK cell OXPHOS 회복.

5.2 아미노산 대사 조절

• 글루타민 보충 → NK cell IFN-γ 분비 증가.
• Arginine supplementation: effector cytokine 생산과 proliferation 개선.
• IDO inhibitor: 트립토판 고갈 억제, kynurenine 축적 차단.

5.3 지방산 대사 리프로그래밍

• NK cell의 장기 생존에 필요한 FAO 유지.
• 종양세포의 FAO 억제를 통해 면역 억제성 lipid metabolite 축적 방지.

5.4 Lactate & Adenosine 제거

• LDH 억제제: 종양 유래 lactate 축적 완화.
• CD73/CD39 inhibitor: adenosine 축적 억제 → NK cell cytotoxicity 회복.

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6. 항암제 병용 전략

6.1 NK 세포 기반 세포치료 + Metabolic Modulation

• NK cell infusion therapy와 metabolic adjuvant 동시 투여.
• 예: CAR-NK cell + glycolysis booster → solid tumor 모델에서 생존율 개선.

6.2 ICI + NK 대사 강화

• PD-1/PD-L1 blockade와 병용 시, NK cell 기능 회복 효과 보고.
• Anti-NKG2A antibody + metabolic modulator → NK cell 활성 상승.

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7. 항암제별 사례

7.1 Renal Cell Carcinoma (RCC)

• Anti-PD-1 치료 불응 환자군에서 NK 세포 glycolysis 저하 관찰.
• Glutamine supplementation → NK cell 활성 회복, tumor shrinkage.

7.2 Melanoma

• Lactate-rich TME → NK cell IFN-γ 분비 저하.
• LDH inhibitor 병용 → NK cell 기능 회복 및 ICI 반응성 증가.

7.3 Leukemia

• CAR-NK cell 치료 시 arginine 보충이 생존율 개선에 기여.
• NK cell metabolomics profiling → 치료 반응 예측 biomarker 제시.

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8. Multi-omics 통합과 미래 전망

• Single-cell metabolomics: NK cell 아형별 대사 heterogeneity 규명.
• Proteo-metabolomics: granzyme/perforin 발현과 대사체 연계 분석.
• Spatial metabolomics: 종양 침투 NK cell vs 혈중 NK cell의 대사 차이 비교.
• AI 기반 모델링: NK cell metabolic signature → ICI/세포치료 반응성 예측.

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9. 결론

NK 세포는 암세포를 신속하게 제거하는 강력한 면역 효과 세포지만, 종양 미세환경의 대사적 억제에 의해 기능이 저하된다.
따라서 NK cell metabolomics 기반 대사 조절(metabolic modulation) 전략은 암세포 인식과 살상 능력을 강화하고, 기존 ICI나 세포 치료제의 한계를 보완하는 핵심 열쇠로 작용한다.

향후 LC-MS/MS를 활용한 정밀 대사체 프로파일링, 그리고 multi-omics 통합 분석이 NK 세포 면역대사 연구의 새로운 지평을 열어갈 것이다.

NK Cell Metabolomics – 암세포 인식과 살상 능력 강화 방안