면역관문억제제(ICI) 저항성 극복을 위한 Metabolic Modulation 전략

– 종양 미세환경(TME) 대사 리프로그래밍과 면역대사 치료의 융합 가능성

면역관문억제제(ICI) 저항성 극복을 위한 Metabolic Modulation 전략

1. 서론 – 면역관문억제제의 한계와 대사적 관점

면역관문억제제(ICI, immune checkpoint inhibitor)는 암 치료 패러다임을 근본적으로 변화시킨 혁신적 면역항암제이다. PD-1/PD-L1, CTLA-4 억제제는 여러 고형암에서 장기 생존율을 유의미하게 향상시켰으며, 일부 환자에서는 완치에 가까운 반응을 보인다. 그러나 임상적으로는 30~40%의 환자에서만 장기적 반응이 유지되며, 다수의 환자는 원발성(primary) 또는 후천성(acquired) 저항성을 나타낸다.

최근 연구는 이러한 저항성이 단순히 종양 세포의 PD-L1 발현 정도나 면역세포의 침윤 여부에 의해 결정되지 않음을 보여준다. 특히, 종양 미세환경(TME, tumor microenvironment)의 대사적 제약(metabolic restriction)이 면역세포의 기능을 억제하여 ICI 반응성을 제한한다는 점이 주목받고 있다. 즉, 종양세포와 면역세포가 같은 대사 자원을 경쟁적으로 소비하며, 이 과정에서 면역 억제성이 강화된다.

따라서 대사 조절(metabolic modulation)을 통해 T세포, NK세포 등 항종양 면역세포의 대사 능력을 회복하고, 면역 억제성 세포(MDSC, Treg, TAM)의 대사를 차단하는 전략은 ICI 저항성을 극복하는 핵심 축으로 부상하고 있다. 본 글에서는 LC-MS/MS 기반 면역대사 연구 성과를 바탕으로, 대사체학적 이해를 통한 ICI 저항성 극복 전략을 심도 있게 다룬다.

 

2. 종양 미세환경의 대사적 특징

2.1 영양분 결핍과 경쟁

• 종양세포는 Warburg 효과를 통해 포도당을 빠르게 소모하며, T세포가 활성화에 필요한 glycolysis flux를 사용할 수 없게 만든다.
• 글루타민, 아르기닌, 트립토판 같은 아미노산도 종양세포 및 MDSC, Treg이 선점하여 effector T cell 기능을 억제한다.

2.2 대사성 면역억제 인자

• 젖산(lactate) 축적 → 종양 내 산성화 → T세포 기능 억제, NK 세포의 cytotoxicity 감소.
• IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase)에 의한 트립토판 고갈 및 kynurenine 축적 → 면역억제성 Treg 활성화.
• 아데노신(adenosine) → A2A receptor 경로를 통해 T세포 탈진(exhaustion) 유도.

2.3 면역세포 대사 리프로그래밍

• T세포: 활성화 시 glycolysis → OXPHOS 전환 필요. 종양 내에서는 포도당 부족 + lactate 축적 → metabolic fitness 저하.
• Treg: 주로 OXPHOS와 fatty acid oxidation(FAO)에 의존 → 저산소/저포도당 환경에서도 기능 유지.
• MDSC: FAO와 arginase-1 활성으로 T세포 억제 강화.

이러한 대사 불균형은 결국 ICI 단독 요법의 효과를 제한한다.

3. Metabolic Modulation 전략

ICI 저항성 극복을 위한 접근은 크게 (1) 면역세포 대사 증강, (2) 종양세포/면역억제세포 대사 억제, (3) 대사성 면역억제 인자 제거로 나눌 수 있다.

3.1 면역세포 대사 증강

• 포도당 공급 강화: GLUT1 발현 촉진, glycolysis 효율 회복.
• 미토콘드리아 기능 개선: PGC-1α 활성화, 미토콘드리아 생합성 증가 → T세포 지속성 확보.
• 아르기닌 보충: 외부 보충제 투여로 T세포 생존성 개선 사례 보고.

3.2 종양/면역억제세포 대사 억제

• IDO 억제제: kynurenine 축적 차단, effector T세포 회복.
• Glutamine metabolism 억제제: 종양세포 성장을 억제하면서 T세포에 선택적 이용 가능.
• FAO 억제제: Treg, MDSC 대사 억제 → 면역억제 완화.

3.3 대사성 면역억제 인자 제거

• Lactate dehydrogenase 억제: 젖산 축적 감소, 종양 내 pH 회복.
• Adenosine pathway 차단: CD73/CD39 억제제, A2A receptor antagonist 개발 활발.
• ROS scavenger: 산화 스트레스 완화로 T세포 metabolic exhaustion 방지.

4. LC-MS/MS 기반 대사체 연구 사례

LC-MS/MS는 ICI 반응성과 대사체 연관성을 밝히는 데 핵심 도구로 활용되고 있다.

• PD-1 responder vs non-responder 분석: 혈장 metabolomics에서 responder 환자군은 TCA cycle intermediates가 보존된 반면, non-responder는 lactate, kynurenine 농도가 높게 검출됨.
• Mouse melanoma 모델: anti-PD-1 병용 glutaminase inhibitor 투여 시 lactate 감소, effector T세포 infiltration 증가.
• 임상 early-phase trial: IDO inhibitor + anti-PD-1 병용 환자군에서 kynurenine 감소와 함께 partial response 관찰.

5. 항암제 병용 전략

5.1 ICI + 대사 조절제

• Anti-PD-1 + IDO inhibitor (Epacadostat) → 일부 임상 실패, 하지만 biomarker 기반 환자 선별 시 가능성 존재.
• Anti-PD-1 + Arginine supplementation → melanoma 모델에서 효과 입증.

5.2 ICI + 기존 항암제

• Metformin: OXPHOS 조절, TME 내 lactate 감소 → ICI 반응 증강 보고.
• Chemotherapy: tumor antigen release + 대사성 debris 조절.

5.3 ICI + Microbiome modulation

• 특정 microbiome이 SCFA, bile acid 대사체를 조절 → ICI 반응성에 직접적 영향.
• Probiotics, FMT(fecal microbiota transplantation) 기반 연구 활발.

6. 임상 적용과 과제

• 환자 분류(Biomarker 기반 precision medicine): LC-MS/MS metabolomics + multi-omics 통합으로 responder 선별.
• 표준화 문제: 시료 처리, 전처리 방법에 따른 metabolite stability 차이 → 국제적 harmonization 필요.
• 독성 관리: 대사 조절제 병용 시 off-target effect 고려.
• AI 기반 예측 모델: 대사체 네트워크를 PK/PD, 면역세포 데이터와 통합하여 ICI 반응성 예측 정확도 향상.

7. 향후 전망

• Single-cell metabolomics: 종양 내 면역세포 아형별 대사 heterogeneity 규명.
• Spatial metabolomics: ICI 반응 부위 vs 비반응 부위의 대사체 분포 비교.
• Organoid + metabolomics 플랫폼: ex vivo에서 환자 맞춤 대사 조절 전략 검증.
• Multi-omics integration: proteomics, transcriptomics와 metabolomics 결합 → 대사 기반 ICI 저항성 메커니즘 총체적 이해.

8. 결론

ICI 치료의 한계는 단순히 면역 checkpoint의 억제 실패가 아니라, 종양 미세환경의 대사적 제약에서 비롯된다. 따라서 metabolic modulation은 ICI 저항성을 극복하기 위한 핵심 전략으로 자리 잡고 있다. LC-MS/MS 기반 대사체 분석은 이러한 전략을 뒷받침하는 정밀한 도구이며, 임상 적용 가능성을 높이는 biomarker discovery의 기반이 된다.

궁극적으로는 "ICI + 대사 조절제 + multi-omics 기반 환자 맞춤 치료”라는 통합적 접근이 암 치료의 미래를 이끌 것으로 기대된다.