Precision Medicine에서 Metabolomics가 과대평가되는 지점

– 기대와 현실 사이에서 생기는 간극

Precision Medicine에서 Metabolomics가 과대평가되는 지점

Precision medicine(정밀의학)은 환자 개개인의 유전적 특성, 환경 요인, 생활 습관 등을 종합적으로 고려하여 맞춤형 치료 전략을 설계하려는 접근이다. 이러한 흐름 속에서 metabolomics는 매우 매력적인 기술로 주목받아 왔다.

그 이유는 비교적 명확하다. Genome이나 transcriptome은 잠재적인 정보를 담고 있지만, metabolome은 현재의 생리적 상태를 직접적으로 반영하는 분자 수준의 결과물이기 때문이다. 세포 대사의 최종 산물이 바로 metabolite이기 때문에 질병 상태나 약물 반응을 가장 직접적으로 보여주는 층위라고 설명되곤 한다.

이러한 논리 때문에 metabolomics는 종종 precision medicine의 핵심 기술처럼 소개된다. 실제로 많은 연구에서 metabolomics 기반 biomarker를 통해 질병 진단, 치료 반응 예측, 환자 stratification이 가능할 것이라는 기대가 제시된다.

하지만 실제 연구 현장과 임상 적용 과정을 살펴보면 metabolomics가 가진 잠재력과는 별개로 과대평가되는 지점도 분명히 존재한다. 이 글에서는 precision medicine 맥락에서 metabolomics가 종종 지나치게 낙관적으로 해석되는 이유를 살펴보고자 한다.

 

1. Metabolome은 안정적인 지표가 아니다

Precision medicine에서 biomarker는 개인에게 비교적 안정적으로 유지되는 특징이어야 한다. 그래야 환자 분류나 치료 전략 결정에 신뢰할 수 있는 기준이 된다.

하지만 metabolome은 매우 동적인 시스템이다.

Metabolite 수준은 다음과 같은 요인에 의해 빠르게 변할 수 있다.

• 식사 상태
• 수면 패턴
• 운동
• 약물 복용
• 장내 미생물 변화
• 스트레스 상태

예를 들어 동일한 사람의 혈장 metabolite profile도 다음과 같은 조건에서 크게 달라질 수 있다.

• 공복 vs 식후
• 아침 vs 저녁
• 운동 직후 vs 휴식 상태

이러한 특성 때문에 metabolomics 데이터는 개인의 장기적인 특성(trait)보다 순간적인 상태(state)를 더 강하게 반영한다.

Precision medicine이 필요로 하는 것은 비교적 안정적인 patient stratification인데, metabolomics는 그보다는 physiological fluctuation을 더 잘 포착하는 기술일 가능성이 높다.

 

2. 질병 신호보다 환경 신호가 더 강할 수 있다

Metabolomics 데이터에서 관찰되는 변화가 항상 질병 때문이라고 가정하기 쉽다. 하지만 실제로는 환경 요인이 더 강한 영향을 미치는 경우가 많다.

특히 다음과 같은 metabolite는 환경 영향이 매우 크다.

• lipid species
• bile acids
• microbiome-derived metabolite
• dietary metabolite

예를 들어 특정 metabolite가 질병 환자에서 증가하는 것으로 보일 수 있다. 하지만 그 변화가 실제로는 다음과 같은 요인 때문일 수도 있다.

• 식단 차이
• 약물 복용
• 장내 미생물 구성

이 경우 metabolomics 결과는 질병 특이적인 signal이 아니라 생활 환경 차이를 반영하는 signal일 수 있다.

Precision medicine 관점에서 보면 이러한 biomarker는 환자 분류에 안정적으로 사용되기 어렵다.

3. Metabolite annotation의 불확실성

Metabolomics 연구에서 또 하나 중요한 문제는 metabolite identification의 불확실성이다.

특히 untargeted metabolomics에서는 다음과 같은 단계가 존재한다.

1. feature detection
2. peak alignment
3. library matching
4. metabolite annotation

많은 경우 연구에서 보고되는 metabolite는 확정된 구조가 아니라 추정된 annotation이다.

예를 들어 다음과 같은 상황이 흔하다.

• 동일한 m/z를 가지는 여러 metabolite
• fragment pattern이 유사한 구조
• library에 존재하지 않는 unknown compound

이러한 상황에서 metabolite identity가 완전히 확정되지 않은 상태로 biological interpretation이 진행되는 경우도 있다.

Precision medicine에서 biomarker로 사용되기 위해서는 분자의 identity가 명확해야 한다. 하지만 실제 metabolomics 연구에서는 이 단계가 생각보다 불확실한 경우가 많다.

 

4. Cohort dependency 문제

Metabolomics biomarker 연구에서 매우 자주 관찰되는 현상이 있다.

Discovery cohort에서는 매우 강력한 biomarker처럼 보이던 metabolite가 다른 코호트에서는 재현되지 않는 경우이다.

이 현상은 여러 이유로 발생한다.

• 환자 모집 기준 차이
• 생활 환경 차이
• 분석 플랫폼 차이
• sample handling 차이

특히 metabolomics 데이터는 이러한 변수에 매우 민감하기 때문에 cohort가 바뀌는 순간 biomarker significance가 사라지는 일이 흔하다.

Precision medicine에서 biomarker는 다양한 인구 집단에서 재현 가능해야 한다. 하지만 많은 metabolomics biomarker는 특정 cohort에 의존적인 signal일 가능성이 있다.

 

5. 임상 workflow와의 거리

Metabolomics가 precision medicine에서 활용되기 위해서는 실제 의료 시스템 안에 들어갈 수 있어야 한다.

하지만 현재 metabolomics 분석은 다음과 같은 특징을 가진다.

• 복잡한 sample preparation
• LC-MS 기반 분석
• 데이터 처리 과정의 복잡성

이러한 과정은 연구 환경에서는 충분히 가능하지만 병원 검사 환경에서는 부담이 될 수 있다.

임상 진단 검사는 보통 다음과 같은 조건을 요구한다.

• 빠른 turnaround time
• 높은 자동화 수준
• 표준화된 분석 프로토콜

현재 많은 metabolomics 분석은 이러한 요구를 완전히 충족시키기 어렵다.

6. Precision medicine에서 metabolomics의 진짜 역할

이러한 한계에도 불구하고 metabolomics가 precision medicine에서 의미 없는 기술이라는 뜻은 아니다.

오히려 metabolomics는 다음과 같은 영역에서 강점을 가진다.

• 약물 반응 모니터링
• 대사 경로 변화 분석
• 질병 진행 상태 평가

즉 metabolomics는 환자를 정적으로 분류하는 도구라기보다 환자의 생리적 변화를 추적하는 도구에 더 가깝다.

이러한 관점에서 보면 metabolomics는 precision medicine에서 환자 분류보다는 dynamic monitoring에 더 적합할 수 있다.

결론

Metabolomics는 precision medicine 연구에서 매우 중요한 정보를 제공할 수 있는 기술이다. 대사체는 세포 상태와 질병 과정의 변화를 직접적으로 반영하기 때문이다.

하지만 다음과 같은 이유로 metabolomics의 역할이 때때로 과대평가되기도 한다.

• metabolome의 높은 변동성
• 환경 요인의 강한 영향
• metabolite identification의 불확실성
• cohort dependency
• 임상 workflow와의 거리

결국 metabolomics를 precision medicine의 만능 도구로 보는 시각보다는 다른 omics 데이터와 함께 해석되는 하나의 층위로 이해하는 것이 더 현실적인 접근일 것이다.

Precision medicine에서 진짜 중요한 것은 특정 기술 하나가 아니라, 다양한 biological information을 통합하여 환자의 상태를 더 정확하게 이해하는 것이기 때문이다.