Metabolomics 결과가 임상 의사결정으로 이어지지 못하는 이유

– 데이터는 많지만 ‘의미 있는 기준’은 부족한 현실

 

지난 15년 동안 metabolomics 연구는 폭발적으로 증가했다. 고해상도 LC-MS/MS, Orbitrap, QTOF 같은 장비가 보편화되면서 수백에서 수천 개의 대사체를 동시에 측정하는 것이 가능해졌고, 수많은 논문에서 새로운 metabolite biomarker 후보가 보고되었다.

특히 다음과 같은 분야에서 metabolomics 연구는 매우 활발하게 진행되고 있다.

• 암 대사 연구
• 심혈관 질환 biomarker 탐색
• 대사질환 진단
• 약물 반응 예측
• microbiome–host interaction

그러나 이러한 연구 성과에도 불구하고 실제 임상 의사결정(clinical decision making)에 사용되는 metabolomics 기반 검사는 생각보다 많지 않다. 논문에서는 수많은 biomarker가 제안되지만, 실제 병원 진료에서 사용되는 사례는 제한적이다.

이 현상은 단순히 기술이 부족해서 발생하는 문제가 아니다. 오히려 metabolomics 데이터가 임상 의사결정 구조와 맞지 않는 방식으로 생산되는 경우가 많기 때문이다. 이 글에서는 metabolomics 결과가 임상으로 이어지지 못하는 주요 이유들을 살펴보고자 한다.

 

1. 통계적 차이가 임상적 의미를 보장하지 않는다

Metabolomics 연구에서 가장 흔한 분석 방식은 다음과 같다.

• 환자군 vs 대조군 비교
• differential metabolite 탐색
• pathway enrichment 분석

이 과정에서 특정 metabolite가 통계적으로 유의하게 변화한 것으로 나타날 수 있다. 예를 들어 p-value < 0.05 수준의 차이가 발견되면 해당 metabolite는 biomarker 후보로 제시된다.

하지만 통계적 유의성(statistical significance)은 임상적 유용성(clinical utility)을 의미하지 않는다.

임상에서는 다음과 같은 질문이 훨씬 더 중요하다.

• 이 biomarker가 환자 치료 결정을 바꿀 수 있는가
• 기존 검사보다 더 정확한가
• 특정 환자군을 실제로 구분할 수 있는가

많은 metabolomics 연구는 이러한 질문을 충분히 고려하지 않은 상태에서 biomarker를 제안한다. 결과적으로 통계적으로 의미 있는 metabolite가 발견되더라도 임상적으로는 판단 기준으로 사용하기 어려운 경우가 많다.

2. 개인 간 변동성이 매우 크다

Metabolomics 데이터의 가장 큰 특징 중 하나는 individual variability가 매우 크다는 것이다.

Metabolite 수준은 다양한 요인에 의해 영향을 받는다.

• 식사 상태
• 운동
• 수면
• 장내 미생물
• 약물 복용
• 스트레스

이러한 요인은 환자의 질병 상태와 직접적인 관련이 없더라도 metabolite 농도를 크게 변화시킬 수 있다.

예를 들어 특정 metabolite가 질병 환자에서 평균적으로 증가했다고 하더라도, 실제 임상 환경에서는 다음과 같은 문제가 발생할 수 있다.

• 건강한 사람 중 일부도 높은 농도를 가짐
• 환자 중 일부는 정상 범위에 있음

이러한 상황에서는 해당 metabolite를 diagnostic threshold로 사용하기가 매우 어렵다.

3. Untargeted metabolomics의 annotation 문제

많은 metabolomics 연구는 untargeted 방식으로 진행된다. 이 접근은 가능한 많은 metabolite feature를 탐색할 수 있다는 장점이 있지만, 동시에 중요한 한계를 가진다.

Untargeted LC-MS 분석에서는 수천 개의 signal이 검출되지만 그 중 상당수는 다음과 같은 상태로 남는다.

• 정확한 metabolite identity 불명
• isomer 구분 불가능
• fragmentation 정보 부족

즉 연구 결과에서 “m/z 347.123 feature”가 biomarker로 제안될 수 있지만 실제 임상에서는 이러한 형태의 정보가 거의 사용될 수 없다.

임상 검사에서는 다음과 같은 요소가 반드시 필요하다.

• 명확한 chemical identity
• 정량 가능한 분석법
• 재현 가능한 reference range

annotation이 불확실한 상태에서는 이러한 조건을 만족시키기 어렵다.

4. 분석 방법의 표준화 부족

임상 진단에 사용되는 검사 방법은 매우 높은 수준의 표준화를 요구한다. 예를 들어 다음과 같은 요소가 엄격하게 관리된다.

• sample collection
• storage 조건
• 분석 방법
• calibration 기준
• QC 관리

하지만 metabolomics 연구에서는 실험 조건이 연구마다 크게 다를 수 있다.

예를 들어 다음과 같은 차이가 존재한다.

• extraction solvent
• chromatography 조건
• mass spectrometer type
• data processing pipeline

이러한 차이 때문에 동일한 metabolite라도 연구마다 결과가 달라질 수 있다. 결과적으로 특정 metabolite biomarker가 여러 연구에서 일관되게 재현되지 않는 경우가 발생한다.

5. 임상 의사결정은 단일 biomarker보다 복합 기준을 요구한다

임상 의사결정은 단순히 한 가지 수치에 기반하지 않는 경우가 많다. 의사는 보통 여러 정보를 동시에 고려한다.

예를 들어 다음과 같은 요소들이 함께 사용된다.

• 환자 증상
• 영상 검사 결과
• 혈액 검사
• 병력

따라서 metabolomics 연구에서 제안되는 단일 metabolite biomarker는 실제 임상 의사결정 구조와 맞지 않을 수 있다.

최근에는 여러 metabolite를 결합한 metabolic signature 또는 predictive model이 제안되기도 하지만, 이러한 모델 역시 다음과 같은 문제를 가진다.

• 다른 cohort에서 재현되지 않음
• 해석이 어려움
• 임상 workflow에 통합하기 어려움

6. 임상 질문과 연구 질문의 차이

Metabolomics 연구와 임상 의학은 종종 서로 다른 질문을 다룬다.

연구자들은 다음과 같은 질문에 관심을 가진다.

• 질병에서 어떤 metabolite가 변하는가
• 어떤 metabolic pathway가 영향을 받는가

반면 임상의는 다음과 같은 질문을 한다.

• 이 환자는 어떤 치료를 받아야 하는가
• 치료 반응을 예측할 수 있는가
• 질병 진행을 예측할 수 있는가

즉 metabolomics 연구가 biological mechanism을 이해하는 데 집중하는 동안, 임상은 의사결정을 돕는 정보를 필요로 한다.

이 두 질문 구조 사이의 차이가 metabolomics 결과가 임상으로 이어지지 못하는 중요한 이유 중 하나이다.

7. 임상 적용을 위해 필요한 추가 단계

Metabolomics 결과가 실제 임상으로 이어지기 위해서는 몇 가지 추가 단계가 필요하다.

첫째, targeted validation이다. untargeted 분석에서 발견된 후보 metabolite는 정확한 정량 분석법을 통해 검증되어야 한다.

둘째, 대규모 cohort 검증이다. 다양한 환자군에서 biomarker 성능이 일관되게 유지되는지 확인해야 한다.

셋째, 임상 workflow 통합이다. 검사 결과가 실제 진료 과정에서 쉽게 해석되고 활용될 수 있어야 한다.

이러한 과정은 시간과 비용이 많이 들기 때문에 많은 metabolomics 연구가 초기 biomarker 발견 단계에서 멈추게 된다.

결론

Metabolomics 연구는 질병의 대사적 특성을 이해하는 데 매우 강력한 도구이다. 수많은 연구에서 새로운 metabolic biomarker 후보가 제안되고 있으며, 이러한 결과는 생물학적 메커니즘을 이해하는 데 중요한 정보를 제공한다.

하지만 연구 결과가 임상 의사결정으로 이어지기 위해서는 추가적인 조건이 필요하다. biomarker는 단순히 통계적으로 유의한 차이를 보이는 것만으로는 충분하지 않다.

임상에서 사용되기 위해서는 다음과 같은 요소가 함께 충족되어야 한다.

• 개인 간 변동성을 고려한 기준 설정
• 명확한 metabolite identification
• 표준화된 분석 방법
• 실제 임상 질문과의 연결

결국 metabolomics의 진정한 가치는 단순히 많은 metabolite를 측정하는 데 있는 것이 아니라, 그 정보를 실제 환자 치료에 의미 있는 방식으로 연결하는 데 있다고 할 수 있다.