Biomarker 후보가 실제 임상에서 실패하는 전형적인 패턴

– 논문에서는 성공하지만 병원에서는 사라지는 이유

Biomarker 후보가 실제 임상에서 실패하는 전형적인 패턴

 

생명과학 연구에서 biomarker 발견은 매우 중요한 목표 중 하나이다. 새로운 biomarker는 질병의 조기 진단, 치료 반응 예측, 환자 분류 등 다양한 임상 의사결정에 활용될 수 있기 때문이다. 실제로 genomics, proteomics, metabolomics 연구에서는 매년 수많은 biomarker 후보가 보고된다.

그러나 흥미로운 사실이 하나 있다. 논문에서는 매우 유망해 보이던 biomarker가 실제 임상 검사로 이어지는 경우는 극히 드물다는 점이다.

많은 연구에서 다음과 같은 과정을 거친다.

1. discovery cohort에서 유의미한 biomarker 발견
2. 논문 발표
3. 후속 연구에서 재현 실패
4. 임상 적용 단계에서 중단

이러한 패턴은 특정 분야에만 나타나는 현상이 아니다. 암, 대사질환, 신경질환 등 거의 모든 질환 연구에서 비슷한 일이 반복된다. 이 글에서는 biomarker 후보가 실제 임상에서 실패하는 대표적인 패턴들을 살펴보고자 한다.

 

1. Discovery cohort에 특화된 결과

많은 biomarker 연구는 비교적 작은 cohort에서 시작된다. 예를 들어 다음과 같은 연구 설계를 생각해 볼 수 있다.

• 환자 30명
• 건강 대조군 30명

이러한 규모에서도 통계적으로 유의한 차이를 보이는 biomarker가 발견될 수 있다. 하지만 이 결과가 특정 cohort의 특성에 의존한 것일 가능성이 있다.

예를 들어 cohort가 다음과 같은 특징을 가질 수 있다.

• 특정 연령대
• 특정 식습관
• 특정 병원 환자군

이러한 요인은 질병과 직접적인 관련이 없더라도 biomarker 패턴을 만들어낼 수 있다. 따라서 다른 인구 집단에서 동일한 분석을 수행하면 결과가 재현되지 않는 경우가 많다.

 

2. 통계적 과적합(overfitting)

Omics 기반 biomarker 연구는 매우 높은 차원의 데이터를 다룬다.

예를 들어 metabolomics 연구에서는 수천 개의 feature가 분석될 수 있다. 그러나 실제 연구에 포함되는 샘플 수는 수십에서 수백 개 정도인 경우가 많다.

이러한 구조에서는 다음과 같은 문제가 발생한다.

변수 수 ≫ 샘플 수

이 상황에서는 통계 모델이 데이터에 과도하게 맞춰질 수 있다. 즉 모델이 실제 biological signal이 아니라 데이터 안의 우연한 패턴을 학습할 가능성이 있다.

Discovery cohort에서는 매우 높은 정확도를 보이던 biomarker 모델이 독립적인 validation cohort에서는 성능이 크게 떨어지는 경우가 흔하다.

3. 전처리 및 분석 조건에 의존하는 신호

특히 metabolomics와 proteomics 연구에서는 sample processing과 분석 조건이 결과에 큰 영향을 미친다.

예를 들어 다음과 같은 요소들이 biomarker 신호에 영향을 줄 수 있다.

• sample storage 조건
• extraction 방법
• chromatography gradient
• mass spectrometer 설정

Discovery 단계에서는 특정 실험 조건에서 안정적으로 보이던 signal이 다른 실험 환경에서는 재현되지 않을 수 있다.

임상 검사로 사용되기 위해서는 biomarker가 다양한 실험 환경에서도 일관된 결과를 보여야 한다. 하지만 많은 biomarker 후보는 특정 연구 환경에 강하게 의존한다.

4. 생물학적 변동성의 과소평가

많은 biomarker 연구는 환자군과 대조군의 평균값 차이에 집중한다. 그러나 실제 임상 환경에서는 개인 간 변동성이 매우 중요하다.

Metabolite나 protein 수준은 다음과 같은 요인에 의해 크게 변할 수 있다.

• 식사 상태
• 약물 복용
• 수면 패턴
• 장내 미생물

예를 들어 특정 metabolite가 환자군에서 평균적으로 20% 증가했다고 하더라도 개인 간 변동성이 크다면 두 집단이 크게 겹칠 수 있다.

이 경우 biomarker는 통계적으로 유의할 수 있지만 진단 기준으로는 사용하기 어렵다.

5. 질병 특이성이 부족한 biomarker

많은 biomarker 후보는 특정 질병에만 특이적인 신호가 아니라 일반적인 생리적 스트레스 반응을 반영하는 경우가 많다.

예를 들어 다음과 같은 변화는 다양한 질병에서 공통적으로 나타날 수 있다.

• 염증 반응
• oxidative stress
• 에너지 대사 변화

이러한 biomarker는 특정 질병에서 발견될 수 있지만 다른 질환에서도 동일하게 나타날 수 있다.

임상에서 biomarker는 보통 다음과 같은 역할을 한다.

• 특정 질병 진단
• 질병 subtype 구분
• 치료 반응 예측

따라서 질병 특이성이 낮은 biomarker는 실제 임상에서 활용되기 어렵다.

6. 임상 workflow와의 불일치

Biomarker가 실제 병원에서 사용되기 위해서는 임상 workflow에 자연스럽게 통합될 수 있어야 한다.

예를 들어 다음과 같은 요소들이 중요하다.

• 검사 비용
• 분석 시간
• 장비 접근성
• 결과 해석의 단순성

만약 biomarker 측정에 고가의 장비나 복잡한 분석 과정이 필요하다면 실제 병원에서 사용되기 어려울 수 있다.

특히 LC-MS 기반 분석은 매우 높은 정확도를 제공하지만 병원 검사 환경에서는 자동화된 immunoassay 방식보다 도입 장벽이 높을 수 있다.

7. 임상 의사결정에 영향을 주지 못하는 biomarker

Biomarker가 임상에서 사용되기 위해서는 단순히 질병과 연관된다는 사실만으로는 부족하다.

가장 중요한 질문은 다음과 같다.

“이 biomarker가 의사의 치료 결정을 바꿀 수 있는가?”

예를 들어 이미 정확한 진단 방법이 존재하는 질병에서 새로운 biomarker가 추가되더라도 실제 임상적 가치는 제한적일 수 있다.

반면 다음과 같은 상황에서는 biomarker의 가치가 높아질 수 있다.

• 질병 조기 진단
• 치료 반응 예측
• 환자 맞춤 치료 결정

많은 biomarker 연구는 이러한 임상 질문과 충분히 연결되지 않은 상태에서 진행된다.

결론

Biomarker 연구는 현대 생명과학에서 매우 중요한 분야이다. 새로운 biomarker는 질병 진단과 치료 전략을 크게 변화시킬 잠재력을 가지고 있다.

하지만 discovery 단계에서 유망해 보이는 biomarker 후보가 실제 임상으로 이어지지 못하는 경우가 훨씬 더 많다. 그 이유는 대부분 다음과 같은 반복적인 패턴 때문이다.

• 특정 cohort에 특화된 결과
• 통계적 과적합
• 실험 조건 의존성
• 생물학적 변동성
• 질병 특이성 부족
• 임상 workflow와의 불일치

결국 biomarker 연구의 가장 중요한 목표는 단순히 차이가 있는 분자를 찾는 것이 아니다. 그보다 중요한 것은 실제 환자 치료에 의미 있는 정보를 제공할 수 있는 biomarker를 찾는 것이다.

이러한 관점에서 biomarker 연구는 discovery 단계보다 validation과 임상 적용 단계에서 더 많은 도전을 포함하는 분야라고 할 수 있다.