Pharmacometabolomics로 개인 간 약물 반응성 예측 모델 구축하기

– LC-MS/MS 기반 대사체 데이터에서 precision dosing으로

1. 서론 – “모든 환자에게 같은 용량은, 더 이상 과학이 아니다”

임상시험에서 같은 용량의 약물을 투여해도,
누군가는 극적인 치료 효과를 보이고 누군가는 부작용으로 고생한다.
이건 단순한 PK variability(약물 농도의 차이)가 아니다.
환자 개개인의 대사체 프로파일(metabolic phenotype)이 다르기 때문이다.

그래서 등장한 개념이 바로 Pharmacometabolomics —
약물 반응을 ‘유전자(genotype)’가 아닌 ‘대사체(metabolome)’ 수준에서 해석하려는 접근이다.

즉, 약물이 체내에 들어가 ‘어떻게 작용했는가’가 아니라,
‘그 약물을 맞이한 신체의 대사 환경이 어떤 상태였는가’를 기반으로
반응성(responder vs. non-responder)을 구분하고 예측하는 것이다.

2. Pharmacometabolomics의 개념적 구조

Pharmacometabolomics는 단일 분석이 아니라,
다층적 시스템으로 구성된다.

핵심 구조:

 

환자 대사체 signature (metabolic baseline) ↓ 약물 투여 후 대사체 변화 (on-treatment shift) ↓ 임상 반응 데이터 (response phenotype) ↓ 통계·AI 기반 예측 모델 (predictive pharmacometabolomics)

즉, 약물 전후의 metabolite profile 변화를 시간축으로 추적하고,
그 변화를 실제 반응 결과와 연결하는 “대사체 기반 반응성 모델”을 구축하는 것이 목표다.

3. 전통적 pharmacogenomics와의 차이

구분	Pharmacogenomics	Pharmacometabolomics
분석 단위	유전자, SNP	대사체 (metabolite)
반응 예측 방식	효소 변이 기반 반응성 추정	실제 대사 상태 기반 반응성 모델링
시점	약물 투여 전	투여 전·후 모두 가능
측정 기술	DNA chip, sequencing	LC-MS/MS, NMR
주요 한계	static, 변하지 않음	dynamic, 환경/식이 반영
적용 영역	약물 반응성 예측 (genotype 기반)	precision dosing, ADR 예측

Pharmacogenomics가 “가능성”을 말한다면,
Pharmacometabolomics는 “현재 상태”를 반영한다.
이건 환자의 실제 대사 환경을 그대로 반영하기 때문에,
유전정보만으로 설명되지 않는 변동성을 보완할 수 있다.

4. LC-MS/MS 기반 metabolomics workflow

Pharmacometabolomics 연구의 기반은 결국 LC-MS/MS 기반 정량 분석이다.
대표적인 워크플로를 단계별로 보면 다음과 같다.

1️⃣ 시료 수집 – plasma, serum, urine, CSF 등
2️⃣ 전처리 – protein precipitation (PPT), SPE cleanup
3️⃣ 데이터 획득 – LC-MS/MS (targeted) or HRMS (untargeted)
4️⃣ 데이터 전처리 – peak alignment, normalization, batch correction
5️⃣ 통계 분석 – PCA, PLS-DA, Random Forest, XGBoost
6️⃣ pathway mapping – KEGG, MetaboAnalyst, Mummichog
7️⃣ 예측 모델 구축 – logistic regression, ML, or AI-based classifier

이 중에서도 분석팀의 역할은 1~3단계에 집중되어 있다.
대사체 데이터의 reproducibility를 확보해야 downstream 모델링이 가능하기 때문이다.

5. 분석 대상: endogenous metabolite + drug metabolite

Pharmacometabolomics는 약물 대사체만을 보는 게 아니다.
오히려 환자의 endogenous metabolite profile이 핵심이다.

• Amino acids (tryptophan, arginine 등)
• Lipid species (phosphatidylcholines, acylcarnitines 등)
• Energy metabolites (lactate, citrate, succinate 등)
• Gut-derived metabolites (SCFAs, bile acids 등)

이런 내인성 대사체들이 약물의

• 흡수
• 대사 효율
• 독성 감수성
  에 직접적으로 영향을 준다.

6. Case 1️⃣ – 항암제(5-FU) 반응성 예측 모델

대표적인 예가 fluorouracil (5-FU) 반응성 예측 연구다.
5-FU는 DPD 효소 변이에 따라 독성이 심하게 나타나는 것으로 알려져 있지만,
genetic marker만으로는 모든 환자 반응을 설명할 수 없다.

그래서 연구자들은 5-FU 투여 전후의 metabolome을 LC-MS/MS로 측정했다.

결과:

• Baseline에서 uracil / dihydrouracil ratio가 높은 환자는 5-FU clearance 저하
• Treatment 후 succinate, malate 증가 → mitochondrial stress marker
• 이러한 패턴은 실제 toxic reaction (mucositis, neutropenia)과 상관

결국 단일 유전 변이가 아니라,
대사 네트워크 전체가 약물 반응을 결정한다는 걸 보여준 대표적인 예다.

7. Case 2️⃣ – SSRI (항우울제) 반응성 예측

SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)는
반응률이 50%에 불과할 정도로 개인차가 크다.

Pharmacometabolomics 연구에서는 투여 전 plasma 대사체를 분석해
responder vs. non-responder를 구분할 수 있었다.

주요 대사체 변화:

• Baseline tryptophan level ↓ → poor responder
• Serotonin pathway intermediate (kynurenine) ↑ → inflammation-linked resistance
• Carnitine species profile 변화 → 에너지 대사 차이 반영

이런 데이터는 “투여 전 대사체 시그니처”로서
환자 맞춤형 항우울제 선택의 근거로 활용될 수 있다.

8. LC-MS/MS method setup – 정량 정확도의 핵심

Pharmacometabolomics에서는 변화를 잡는 게 전부다.
즉, absolute quantitation보다 **변동 추세(trend)**의 정확성이 중요하다.

기술적 포인트:

1️⃣ Batch 간 drift 보정

• pooled QC sample을 매 10샘플마다 주입
• signal drift correction (LOESS fitting)

2️⃣ Internal standard normalization

• isotope-labeled IS mixture 사용
• retention time variation 보정

3️⃣ Matrix effect 최소화

• plasma protein 제거 후 HILIC column 사용
• phospholipid 제거 cartridge 적용

4️⃣ 데이터 reproducibility

• CV < 20% 이하
• QCs clustering 확인 (PCA plot 상 안정성 확보)

9. Data interpretation – metabolite signature 도출

대사체 프로파일에서 responder와 non-responder를 구분하기 위해
보통 다음과 같은 통계적 접근을 사용한다.

분석 방법	목적	주요 해석 지표
PCA	전체 패턴 파악	군집 분리 여부
PLS-DA	supervised classification	VIP score
Random Forest	feature importance 도출	top-ranked metabolite
Logistic regression	예측 모델 생성	AUC, sensitivity, specificity

이 과정을 통해 ‘response-associated metabolite panel’을 정의한다.

예:
Resistant 그룹에서 citrate↑, lactate↑, valine↓
→ glycolytic reprogramming & mitochondrial dysfunction 시사

10. Predictive modeling – 개인 반응성 예측

이제 핵심은 ‘분류(classification)’ 단계다.
즉, 환자의 대사체 데이터만으로 반응성(responder/non-responder)을 예측하는 모델을 만든다.

주요 접근 방식:

1️⃣ Random Forest (RF)

• non-linear 관계 탐지
• feature importance 제공

2️⃣ Support Vector Machine (SVM)

• boundary 기반 classification
• 작은 샘플 수에 강함

3️⃣ XGBoost / LightGBM

• 빠른 학습, cross-validation 용이

4️⃣ Logistic Regression / LASSO

• 임상 변수와 통합 가능

이런 모델의 성능은 ROC-AUC, precision-recall curve로 평가된다.
보통 AUC > 0.8 이상이면 임상 예측 유용성이 높다고 판단한다.

11. Case 3️⃣ – Statin 반응성 모델

스타틴(statin)은 대표적인 pharmacometabolomics 적용 사례다.
대사체 기반 예측 모델을 통해
‘LDL 감소율이 높은 환자’와 ‘부작용 위험이 높은 환자’를 구분할 수 있다.

주요 대사체	반응성 그룹	해석
Bile acids (cholic acid)	non-responder ↑	hepatic uptake 저하
Citrate / malate	non-responder ↑	lipid metabolism dysregulation
Acylcarnitine species	responder ↑	β-oxidation 활성 증가

이런 모델은 “혈중 대사체 → 약물 효과”라는
biochemical intermediate layer를 정량화하는 시도다.

12. 국내 제약사와의 연계 가능성

현재 국내에서는

• GC녹십자: 신약후보 metabolic phenotype correlation 연구
• 대웅제약: 약물 반응성 모델을 위한 AI-metabolomics 분석팀 운영

특히 LC-MS/MS 기반 대사체 분석 인프라를 가진 제약사라면,
기존 bioanalytical PK data에 metabolomics layer를 추가하는 방식으로
pharmacometabolomics platform을 쉽게 확장할 수 있다.

즉, LC-MS/MS 기반 quantitative expertise를 이미 확보한 분석팀이
‘데이터 해석 로직’을 추가하면 된다.

13. Machine learning pipeline (실무 예시)

 

Input: Metabolite concentration matrix (n × m) + Clinical label (Responder / Non-responder)

Preprocessing: - Missing value imputation (KNN) - Log transformation - Pareto scaling - Batch correction (ComBat) Modeling: - Random Forest classifier - 5-fold cross-validation - Feature ranking (Gini importance) Output: - Top 10 discriminant metabolites - ROC-AUC curve - SHAP (SHapley) value for interpretability

이 pipeline을 통해 “모델이 어떤 대사체를 근거로 예측하는지”를
명확히 설명할 수 있다.
이게 바로 XAI (Explainable AI) 접근이다.

14. Biological interpretation – pathway mapping

선별된 대사체들은 KEGG나 HMDB를 통해 pathway에 매핑된다.

예시 결과:

 

Pathway	Key metabolites	Interpretation
TCA cycle	citrate, succinate, malate	mitochondrial metabolism shift
Arginine metabolism	arginine, ornithine	NO synthesis, vascular tone
Lipid metabolism	acylcarnitine, phosphatidylcholine	energy metabolism imbalance
Bile acid metabolism	cholic acid, glycocholic acid	hepatic clearance

이런 pathway-level 해석이
AI 예측 모델을 생물학적으로 뒷받침하는 근거가 된다.

15. Pharmacometabolomics + PK/PD integration

단순히 responder를 구분하는 데서 끝나지 않는다.
Pharmacometabolomics는 PK/PD 모델링과 결합될 수 있다.

예:

• baseline metabolite A가 높은 환자일수록 drug clearance가 빠르다 → PK covariate
• treatment 중 metabolite B의 상승이 efficacy와 상관 → PD marker

이런 식으로 metabolite data를 PK/PD 모델에 통합하면,
개인화된 precision dosing algorithm 구축이 가능해진다.

16. 향후 확장 방향 – Digital twin & clinical deployment

1️⃣ Digital twin 기반 개인별 대사 시뮬레이션

• 대사체 기반 kinetic parameter를 digital twin에 반영
• 가상 투약 후 반응 시나리오 예측

2️⃣ Wearable + metabolomics 통합

• 실시간 모니터링 (sweat/lactate sensor) + LC-MS/MS periodic profiling
• adaptive dosing 시스템 구현

3️⃣ Cloud AI 분석 플랫폼

• multi-omics integration (metabolome + transcriptome + EMR)
• 국내 제약사 R&D pipeline 내 통합 가능

17. 결론 – “Pharmacometabolomics는 반응 예측이 아니라, 반응의 이유를 밝히는 일이다”

분석팀의 입장에서 보면,
pharmacometabolomics는 단순히 더 많은 데이터를 만드는 게 아니다.
‘대사 상태’라는 새로운 데이터 축을 추가하는 일이다.

결국 중요한 건 정량 정확도나 기기 성능이 아니라,
그 데이터를 기반으로 환자의 반응을 설명하고 예측하는 모델을 만드는 능력이다.

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“모든 환자에게 같은 용량을 주는 시대는 끝났다.
이제는 각자의 대사체가 약물 용량을 결정한다.”

Pharmacometabolomics로 개인 간 약물 반응성 예측 모델 구축하기