Multi-omics 기반 Drug Repositioning 전략

Multi-omics 기반 Drug Repositioning 전략

기존 약물의 off-target 대사체 변화 분석과 LC-MS/MS 기반 대사체–전사체 통합 접근

 

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1. 서론: Drug Repositioning의 필요성

신약 개발은 평균 10년 이상의 기간과 수십억 달러 이상의 비용이 소요된다. 임상 실패율이 높고, 특히 중추신경계 질환·암·대사질환 영역에서는 후보 물질의 임상 성공 확률이 10% 미만에 불과하다.
이런 한계를 극복하기 위해 최근 각광받는 전략이 Drug Repositioning(약물 재창출) 이다.

Drug Repositioning은 기존에 허가받은 약물 또는 임상 단계 약물을 새로운 적응증에 활용하는 전략으로, 기존 약물의 안전성·약동학(PK) 프로파일이 확보되어 있어 개발 기간과 비용을 획기적으로 줄일 수 있다.

여기서 핵심은, 기존 약물이 의도된 기전(on-target) 외에 off-target 효과를 통해 새로운 대사 경로나 네트워크를 변화시키는지 탐지하는 것이다. 이를 위해 multi-omics 접근법이 점차 강조되고 있으며, 특히 LC-MS/MS 기반 대사체학(metabolomics)과 전사체(transcriptomics)의 통합 분석이 중요한 역할을 한다.

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2. Off-target 대사체 변화 분석: 새로운 적응증의 단서

기존 약물이 원래 타깃 이외의 생화학적 경로에 영향을 주는 경우가 많다. 이때 대사체 profiling을 통해 새로운 적응증을 제안할 수 있다.

(1) Off-target 대사체 변화 탐지 방법

• Untargeted metabolomics (LC-HRMS, LC-MS/MS)
  → 약물 처리 전후 세포/조직/혈액의 대사체 변화 패턴 비교
• Stable isotope tracing (¹³C, ¹⁵N, D-labeled substrates)
  → 약물이 특정 대사 flux에 미치는 영향 추적
• Targeted metabolomics
  → 미리 알려진 대사 경로(예: TCA cycle, glycolysis, lipid metabolism)에 집중

(2) Off-target 변화 예시

• Metformin
  • 원래 당뇨병 치료제 → AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성화
  • Off-target 효과: 미토콘드리아 복합체 I 억제 → 암세포 대사 억제, 노화 억제 가능성
• Statins (HMG-CoA reductase inhibitors)
  • 원래 고지혈증 치료제 → cholesterol 합성 억제
  • Off-target 효과: isoprenoid pathway 억제 → 항암, 항염증 효과
• SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)
  • 원래 항우울제 → serotonin reuptake 억제
  • Off-target 효과: tryptophan–kynurenine pathway 조절 → 항암제 면역 반응 보조

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3. LC-MS/MS 기반 대사체 네트워크 분석

LC-MS/MS는 다양한 polarity·분자량을 가진 대사체를 민감하게 탐지할 수 있어, 약물 처리 전후 대사 네트워크의 global shift를 정량적으로 파악하는 데 핵심적이다.

(1) Workflow

1. 시료 채취 (세포, 동물모델 혈액/조직, 환자 biofluid)
2. Sample preparation (단백질 제거, SPE, derivatization)
3. LC-MS/MS 분석 (positive/negative mode 병행)
4. 데이터 전처리 및 통계 분석 (PCA, PLS-DA, volcano plot)
5. Pathway enrichment (KEGG, Reactome 등 pathway mapping)
6. 네트워크 분석 (Cytoscape 기반 metabolite–gene/protein interaction map 구축)

(2) 대사체 네트워크를 통한 repositioning 단서

• Cancer metabolism: glycolysis/lactate flux 변화 → Warburg effect 조절 약물 탐색
• Neurodegeneration: glutamate–GABA imbalance → 신경 보호 약물 후보 발굴
• Immunometabolism: arginine–polyamine pathway 변화 → 면역 억제/활성 조절 약물 평가

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4. Transcriptomics와의 통합 분석 전략

단일 오믹스 접근은 기전 설명에 한계가 있기 때문에, 전사체 데이터와 대사체 데이터를 통합 분석하여 새로운 기전을 규명한다.

(1) 통합 분석 접근법

• Correlation analysis
  • 대사체 농도 변화 ↔ 해당 대사체 관련 유전자 발현 변화 상관성 분석
• Causal inference modeling
  • 전사체 변화가 대사체 flux에 선행하는지, 혹은 반대인지 파악
• Multi-omics network
  • Metabolite–enzyme–gene interaction map 구축

(2) 예시 연구

• 파킨슨병 환자 CSF 분석
  • LC-MS/MS 기반 dopamine 대사체 프로파일링 + RNA-seq (dopamine transporter, MAO-B 발현)
  • 결과: dopamine catabolism 증가 & MAO-B 발현 증가 → 기존 항우울제의 repositioning 가능성 제기
• 암세포주 약물 스크리닝
  • 특정 항암제 처리 후 glycolysis 대사체 축적 + HK2/LDHA 발현 증가 확인
  • Glycolysis 억제제와 병용 시 synergistic 효과 → repositioning 후보 제시

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5. Multi-omics 기반 Drug Repositioning 사례

약물	기존 적응증	Off-target 대사체 변화	새로운 적응증
Metformin	제2형 당뇨	Mitochondrial NADH/NAD⁺ imbalance, lactate 축적	암, 노화 관련 질환
Atorvastatin	고지혈증	Mevalonate pathway 차단 → prenylation 감소	항암, 면역질환
Rapamycin	면역억제	mTOR–glucose/lipid metabolism 억제	항노화, 신경보호
Disulfiram	알코올 중독	GSH 감소, ROS 축적	항암 (proteasome 억제와 병행)

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6. 국내외 연구 동향

• 국내
  • 한국화학연구원: untargeted metabolomics 기반 약물 off-target 효과 탐지 플랫폼 구축
  • 한미약품: multi-omics 기반 항암제 resistance mechanism 분석, repositioning 후보 탐색 중
• 국외
  • Broad Institute: LINCS (Library of Integrated Network-based Cellular Signatures) 활용, 약물–유전자–대사체 네트워크 분석
  • EMBL: metabolomics + transcriptomics 통합으로 항암제 off-target pathway 규명

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7. 향후 전망

1. AI–multi-omics 융합 플랫폼
   • LC-MS/MS 대사체 데이터 + RNA-seq 데이터 통합
   • 머신러닝 기반 repositioning 후보 약물 추천
2. Digital twin 환자 모델
   • 개인 맞춤 대사체–전사체 네트워크 모델링 → 환자별 repositioning 전략 제시
3. Regulatory acceptance
   • 다중 오믹스 기반 repositioning evidence를 FDA/EMA 승인 과정에 반영하는 흐름 확대

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8. 결론

Multi-omics 기반 Drug Repositioning은 단순히 새로운 약물을 찾는 것이 아니라, 기존 약물의 숨겨진 기전과 대사적 효과를 재발견하는 과정이다.
특히 LC-MS/MS 기반 대사체 네트워크 분석과 전사체 데이터 통합은, 오프 타깃 효과를 정밀하게 규명하고 새로운 적응증을 제시하는 데 핵심적이다. 앞으로는 AI와 multi-omics 데이터 융합 플랫폼이 본격적으로 도입되어, 환자 맞춤형 drug repositioning 시대를 열어갈 것으로 기대된다.