Immune-metabolomics: 면역세포 대사 리프로그래밍과 항암 면역치료 반응성

T cell metabolism profiling과 LC-MS/MS 기반 cytokine–metabolite 상관 분석

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1. 서론: 면역대사(Immune-metabolism)의 부상

암 면역치료는 최근 10년간 항암제 개발의 패러다임을 바꾼 핵심 전략이다. 특히 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors, ICIs), CAR-T cell therapy, cytokine 기반 면역치료 등이 다양한 고형암 및 혈액암에서 임상적 성공을 보여주고 있다.

그러나 환자별 반응 차이가 크며, 일부 환자는 치료 저항성(resistance) 을 보이거나 심각한 면역 관련 부작용(irAEs) 이 발생한다. 이러한 현상의 주요 원인 중 하나가 바로 면역세포 대사 리프로그래밍(metabolic reprogramming) 이다.

면역대사학(immune-metabolomics)은 대사체학(metabolomics) 기술을 면역학에 접목하여, 면역세포의 대사 변화가 어떻게 항암 면역 반응성에 영향을 주는지를 규명하는 새로운 연구 분야이다.

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2. 면역세포 대사 리프로그래밍: 개념과 중요성

면역세포는 활성화 상태에 따라 대사 경로를 유연하게 전환한다. 이러한 대사 리프로그래밍은 세포의 기능적 운명을 결정짓는다.

(1) T 세포 대사와 기능의 연결

• Effector T cell (Teff)
  • 활성화 시 해당작용(glycolysis) 의존도 증가
  • 빠른 ATP 생산 및 biosynthesis 공급 → 사이토카인 분비와 증식 촉진
• Memory T cell (Tmem)
  • 산화적 대사(oxidative metabolism, OXPHOS, fatty acid oxidation) 기반
  • 장기 생존과 self-renewal에 유리
• Treg (Regulatory T cell)
  • Fatty acid oxidation, OXPHOS 선호
  • 종양 미세환경(TME)에서 면역 억제 기능 강화

(2) 종양 미세환경(TME) 내 대사 경쟁

• 종양세포: Warburg effect (aerobic glycolysis) 로 글루코스 대량 소비
• T 세포: 에너지원 부족, lactate 축적 → 기능적 소진(exhaustion)
• 따라서 T cell metabolism 조절 전략은 항암 면역치료 반응성을 높이는 핵심 열쇠로 주목된다.

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3. T cell metabolism profiling (glycolysis vs oxidative metabolism)

T 세포의 대사 상태를 정량적으로 파악하는 것은 면역치료 반응성을 예측하고, 치료 전략을 최적화하는 데 중요하다.

(1) 분석 기법

• Extracellular flux analysis (Seahorse XF)
  • Glycolysis rate (ECAR) vs OXPHOS (OCR) 측정
• Stable isotope tracing + LC-MS/MS
  • ^13C-glucose, ^13C-glutamine labeling → carbon flux 분석
• Flow cytometry 기반 대사 marker 분석
  • GLUT1, CPT1a, mitochondrial membrane potential 등

(2) 임상 적용 가능성

• Responder vs Non-responder 구분
  • ICI 치료 반응군: glycolysis 활성화와 동시에 mitochondrial spare capacity 유지
  • 비반응군: 과도한 glycolysis 의존 → T cell exhaustion
• 바이오마커 후보
  • Lactate/pyruvate ratio
  • Acylcarnitine profile
  • NAD⁺/NADH balance

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4. LC-MS/MS 기반 cytokine–metabolite 상관 분석

면역 반응은 단순히 세포 대사 변화에 국한되지 않고, cytokine network와 대사체 프로필 간 상호작용으로 조절된다.

(1) 분석 전략

1. Cytokine profiling (Luminex, ELISA, flow cytometry)
   • IFN-γ, IL-2, TNF-α 등 effector cytokine
   • IL-10, TGF-β 등 immunosuppressive cytokine
2. Parallel metabolomics profiling (LC-MS/MS)
   • Glucose, lactate, TCA cycle intermediates
   • Amino acids (arginine, tryptophan, glutamine)
   • Lipid mediators (prostaglandins, sphingolipids)
3. Correlation analysis
   • Cytokine level ↔ 대사체 concentration 간 상관계수 계산
   • Network 분석으로 immune-metabolic signatures 규명

(2) 주요 발견 사례

• Tryptophan–Kynurenine axis
  • IDO1/2 활성화 → kynurenine 축적
  • T cell 기능 억제, IL-10 분비 증가
• Arginine availability
  • Arginine 고갈 → T cell proliferation 억제
  • IFN-γ 분비 감소와 직결
• Lactate accumulation
  • 종양 유래 lactate ↑ → Treg 세포 활성화, effector T cell 기능 억제

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5. Immune-metabolomics 기반 항암 치료 응용

(1) 치료 반응성 예측

• 치료 전 환자 혈액·종양 조직에서 metabolite–cytokine signature를 규명 → 반응군/비반응군 사전 선별
• 예: 고(高) mitochondrial fitness T cell signature → ICI 반응률 ↑

(2) 대사 타깃 병용 치료

• Anti-PD-1 + metabolic modulator
  • Metformin: T cell mitochondrial respiration 강화
  • 2-DG (glycolysis inhibitor): 종양세포의 glucose 소비 억제
• Arginase inhibitor
  • Arginine availability 복원 → effector T cell 기능 회복

(3) 면역독성 관리

• Cytokine storm 위험군 예측: lactate, glutamine depletion profile
• irAE (immune-related adverse event) 조기 탐지 biomarker 개발

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6. 국내외 연구 동향

• 국내
  • 한미약품·서울대: ICI 반응성 예측을 위한 cytokine–metabolomics signature 탐색 연구 진행
  • KAIST: LC-MS/MS 기반 T cell metabolic flux 분석 플랫폼 구축
• 국외
  • MD Anderson Cancer Center: ICI 반응군에서 T cell glycolysis–OXPHOS balance가 치료 성적을 결정함을 보고
  • Broad Institute: multi-omics 기반 immune-metabolic atlas 구축 중

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7. 결론

Immune-metabolomics는 면역세포의 대사 리프로그래밍이 항암 면역치료의 반응성과 직결된다는 점을 정량적으로 규명하는 강력한 도구다.
특히 T cell metabolism profiling과 cytokine–metabolite 상관 분석은,

• 환자 맞춤형 면역치료 전략 수립
• 비반응군 환자 선별
• 대사 타깃 병용 요법 설계
• 면역 독성 조기 탐지

에 있어 필수적인 접근법으로 자리 잡을 것이다. 향후에는 LC-MS/MS 기반 immune-metabolomics 데이터와 single-cell multi-omics를 통합한 정밀한 예측 플랫폼이 임상 현장에서 활용될 것으로 기대된다.

Immune-metabolomics: 면역세포 대사 리프로그래밍과 항암 면역치료 반응성