Epigenetics–Metabolomics 연결 분석: 암 대사 리프로그래밍 규명

Histone modification 관련 대사체 profiling과 One-carbon metabolism 기반 DNA methylation 조절

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1. 서론: 왜 Epigenetics와 Metabolomics의 연결이 중요한가

암 연구는 오랫동안 유전자 돌연변이에 집중해왔습니다. 그러나 최근 들어 “암은 유전병이 아니라 대사-후생유전학적 질환”이라는 관점이 점차 힘을 얻고 있습니다.

이는 다음과 같은 사실들에 기인합니다.

1. 대사체가 곧 epigenetic modifier의 substrate라는 점
   • Acetyl-CoA → histone acetylation
   • SAM → DNA/histone methylation
   • α-KG, succinate, fumarate → histone demethylation 조절
2. 암세포의 대사 리프로그래밍은 곧 epigenetic 조절을 바꾼다는 점
   • Warburg 효과로 lactate 축적 → histone lactylation
   • IDH mutation으로 2-HG 축적 → DNA/histone hypermethylation
3. 임상적으로 epigenetic-metabolic axis를 타겟팅한 치료 전략이 현실화되고 있다는 점
   • DNMT inhibitor (azacitidine)
   • IDH inhibitor (ivosidenib, enasidenib)
   • HDAC inhibitor (vorinostat, panobinostat)

즉, 암세포의 운명을 결정짓는 것은 단순한 돌연변이가 아니라, 에너지·대사 환경과 epigenetic landscape 간의 상호작용입니다.

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2. 암 대사 리프로그래밍과 Epigenetic 연결

2.1 Warburg 효과와 Histone Lactylation

암세포는 산소가 충분함에도 미토콘드리아 산화적 인산화를 회피하고 해당계(glycolysis)를 통해 에너지를 생성합니다. 이로 인해 lactate가 축적되는데, 이는 단순히 배출해야 할 “찌꺼기”가 아닙니다.

• Lactate → histone lactylation
• 이는 종양 관련 대식세포(TAM, tumor-associated macrophage)에서 면역억제 유전자 발현을 촉진하여 항암 면역 회피를 유도합니다.
• 결과적으로 면역 체크포인트 억제제(anti-PD1/PD-L1) 치료 반응에도 영향을 미칩니다.

2.2 TCA Cycle Metabolites와 Histone Methylation

• α-KG: JmjC domain histone demethylase의 cofactor → 충분할 경우 DNA/histone demethylation 활성 ↑
• Succinate, fumarate: α-KG 경쟁 억제 → demethylation 억제 → hypermethylation phenotype 유도
• FH(fumarate hydratase), SDH(succinate dehydrogenase) 결손 암종에서는 이러한 현상이 두드러짐

2.3 One-carbon metabolism과 DNA Methylation

One-carbon metabolism은 folate cycle과 methionine cycle을 포함하며, DNA와 histone methylation에 필요한 S-adenosylmethionine (SAM)을 공급합니다.

• SAM/SAH ratio가 낮으면 methylation capacity 저하 → DNA hypomethylation 발생
• 반대로 methionine-rich condition → SAM pool 증가 → promoter hypermethylation 증가

이는 식이, 영양, 대사 환경이 암세포의 epigenome을 직접적으로 형성한다는 사실을 보여줍니다.

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3. Histone Modification 관련 대사체 Profiling 전략

LC-MS/MS 기반 분석은 epigenetic-metabolomic 연구에서 핵심입니다.

3.1 Acetyl-CoA 및 Histone Acetylation Potential

• Cytosolic acetyl-CoA level은 histone acetyltransferase(HAT) 활성을 직접적으로 제한합니다.
• LC-MS/MS 기반 acetyl-CoA 정량으로 acetylation potential 추정 가능

3.2 Lactate와 Histone Lactylation

• 암세포 배양액과 종양 조직에서 lactate 정량
• Histone peptide LC-MS/MS 분석을 통해 lactylation site mapping
• Lactate ↑ ↔ H3K18 lactylation ↑ ↔ 면역억제 유전자 발현 증가

3.3 TCA Cycle Intermediate Profiling

• α-KG, succinate, fumarate를 negative ESI mode로 정량
• α-KG/succinate ratio는 histone demethylation capacity의 지표

3.4 SAM/SAH Ratio

• Methionine cycle flux 분석
• SAM:SAH ratio는 cellular methylation potential의 대표적 readout

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4. 암종별 사례 연구

4.1 Colorectal Cancer (대장암)

• Methionine cycle flux 증가 → SAM pool 증가
• MLH1, APC 같은 tumor suppressor gene promoter hypermethylation
• 임상적으로 methionine-restricted diet와 DNMT inhibitor 병용 연구 진행 중

4.2 Glioblastoma (교모세포종)

• IDH1/2 mutation → 2-HG 축적
• 2-HG는 α-KG competitive inhibitor → DNA, histone hypermethylation → G-CIMP phenotype
• IDH inhibitor(ivosidenib, enasidenib) 임상 사용 → epigenetic reprogramming 정상화

4.3 Hepatocellular Carcinoma (간암)

• SAM 생산에 중요한 MAT1A 발현 감소 → methylation imbalance
• Glycine/serine/folate metabolism dysregulation → DNA hypomethylation과 oncogene 활성화

4.4 Hematologic Malignancy (백혈병, 림프종)

• Folate cycle dysregulation → abnormal DNA methylation
• Anti-folate 계열 약물(methotrexate, pemetrexed)이 epigenetic remodeling 유도

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5. Epigenetics–Metabolomics 통합 분석 Workflow

단계	방법론	측정 지표
Metabolomics	LC-MS/MS	Acetyl-CoA, α-KG, succinate, SAM/SAH
Epigenomics	Bisulfite sequencing	DNA methylation pattern
Histone PTM	LC-MS/MS 기반 proteomics	Histone acetylation, methylation, lactylation
Multi-omics Integration	Correlation 분석	Metabolite abundance ↔ epigenetic signature
Validation	CRISPR, siRNA, inhibitor treatment	Causality 검증

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6. 임상 적용 및 제약 산업 동향

6.1 Epigenetic-metabolomic Biomarker 개발

• IDH mutation 환자에서 2-HG blood biomarker → epigenetic therapy 반응 예측
• SAM/SAH ratio, α-KG/succinate ratio → epigenetic remodeling capacity 측정

6.2 제약 산업의 연구 동향

• 한미약품(Hanmi Pharm.): 최근 대사체 기반 항암제 연구를 강화하며 epigenetic-targeting strategy와 병용 연구를 시도
• Novartis, BMS: DNMT inhibitor, HDAC inhibitor 등 epigenetic drug portfolio 확대
• 국내 제약사: Folate metabolism 기반 항암제, IDH inhibitor 제형 개발 적극 추진

6.3 식이·대사 개입

• Methionine-restricted diet + epigenetic drug 병용 임상 시험 진행
• Vitamin B12, folate 보충 → one-carbon metabolism 안정화

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7. 결론

Epigenetics와 metabolomics의 연결 분석은 암세포의 대사 리프로그래밍을 해석하는 핵심 열쇠입니다.

• Acetyl-CoA, lactate, α-KG, SAM 등 대사체는 단순한 연료가 아니라 epigenetic switch
• DNA methylation, histone modification은 대사 환경에 따라 동적으로 변하며 암세포 적응을 결정
• LC-MS/MS 기반 통합 분석은 암 치료 반응성을 예측할 차세대 biomarker로서 큰 잠재력을 가짐

앞으로는 epigenetic–metabolomic axis 기반 진단·치료 플랫폼이 암 정밀의료(precision oncology)의 중요한 축이 될 것입니다.

 

Epigenetics–Metabolomics 연결 분석: 암 대사 리프로그래밍 규명