Pharmaco-genomics + Metabolomics 기반 부작용 예측 플랫폼

Pharmaco-genomics + Metabolomics 기반 부작용 예측 플랫폼

특정 유전자 변이가 약물 대사체 프로필에 미치는 영향과 rare adverse drug reaction 조기 탐지 전략

 

---

1. 서론: 약물 부작용 예측의 새로운 패러다임

신약 개발과정에서 약물의 부작용(adverse drug reaction, ADR) 은 가장 큰 리스크 중 하나다. 특히 임상 3상 단계나 시판 후(post-marketing)에서 발견되는 rare ADR 은 환자 안전뿐 아니라 제약사의 막대한 손실로 이어진다.
전통적으로 부작용 예측은 toxicology assay, 동물모델, 임상시험에 의존해왔으나, 희귀 유전자 변이에 따른 대사체 변화를 포착하는 데에는 한계가 있다.

최근에는 Pharmaco-genomics(약물유전체학) 과 Metabolomics(대사체학) 을 결합하여, 특정 환자 집단에서의 ADR 가능성을 조기 탐지하는 통합 예측 플랫폼 개발이 활발히 진행되고 있다.

---

2. Pharmaco-genomics: 유전자 변이와 약물 반응

(1) 핵심 개념

Pharmaco-genomics는 약물의 효능과 부작용이 개인의 유전자 변이에 따라 달라진다는 개념에 기반한다.
특히 약물 대사 효소(CYP450 계열, UGT, NAT 등), 약물 수송체(ABC transporter, SLC 계열), 수용체/표적 단백질의 다형성이 ADR 발생 위험을 크게 좌우한다.

(2) 주요 사례

• CYP2D6 변이
  • Codeine → Morphine 전환 대사 효율이 달라짐
  • Ultra-rapid metabolizer: 호흡억제, 중독 위험 ↑
  • Poor metabolizer: 진통 효과 부족
• CYP2C9 & VKORC1 변이
  • Warfarin 대사·작용 차이 → 출혈성 ADR 빈도 증가
• HLA-B*57:01 변이
  • Abacavir 투여 시 과민반응(Hypersensitivity reaction) 유발
• DPYD 변이
  • Fluoropyrimidine 계열(5-FU, Capecitabine) 대사 장애 → 치명적 독성 발생

 

---

3. Metabolomics: 대사체 프로필 기반 ADR 탐지

(1) 대사체학의 강점

• 약물 대사 산물 및 내인성 대사체 변화를 동시에 포착
• ADR 발현 이전 단계에서 나타나는 subtle한 metabolic shift 감지 가능
• LC-MS/MS 기반 targeted/untargeted 분석으로 정밀한 바이오마커 탐색

(2) ADR 관련 대사체 시그니처 예시

• Statin 관련 근육병증(myopathy)
  • Carnitine, acylcarnitine 축적 → 미토콘드리아 β-산화 장애
• Isoniazid 관련 간독성
  • Glutathione 고갈, oxidative stress marker (ROS 관련 대사체) 증가
• Clozapine 관련 agranulocytosis
  • 특정 아민 대사체 축적 → 면역 독성의 early biomarker 가능성

---

4. Pharmaco-genomics + Metabolomics 통합 플랫폼

유전자 변이와 대사체 변화를 단일 층위에서 해석하는 것만으로는 ADR 발생의 전 과정을 설명하기 어렵다. 따라서 두 데이터를 통합하는 multi-omics 기반 예측 플랫폼이 필요하다.

(1) Workflow

1. 환자군 유전체 분석 (WES/WGS, SNP array)
   • 약물 대사 유전자 변이 스크리닝
2. LC-MS/MS 기반 Metabolomics profiling
   • 약물 투여 전후의 endogenous metabolite & drug metabolite 분석
3. Data integration (multi-omics)
   • Correlation network: 특정 변이 ↔ 대사체 시그니처 연결
   • Pathway enrichment: ADR 관련 생화학 경로 규명
4. Machine learning 기반 예측 모델
   • AI 모델로 rare ADR 발생 가능성 스코어링

(2) 통합 분석 사례

• DPYD 변이 + 5-FU 대사체 profiling
  • 변이 보유 환자에서 5-FU catabolite (dihydro-5-FU) 축적 확인
  • 대사체–유전자 통합 분석으로 고위험 환자군 사전 선별 가능
• Statin + SLCO1B1 변이
  • 수송체 변이에 따라 plasma lactone 대사체 농도 ↑
  • Myopathy 위험도 조기 예측

---

5. Rare ADR 조기 탐지 전략

Rare ADR은 임상시험에서 포착하기 어렵지만, multi-omics 기반 플랫폼은 이러한 신호를 보다 민감하게 잡아낼 수 있다.

(1) 접근법

• Pre-clinical 단계
  • CRISPR 기반 유전자 변이 세포주 제작 → 약물 처리 후 대사체 변화 profiling
• 임상 단계
  • Early-phase trial에서 환자군 유전체·대사체 데이터 동시 수집
  • 특정 대사체 이상 축적을 ADR 조기 biomarker로 활용
• Post-marketing surveillance
  • ADR 보고 환자군의 bio-sample 분석 → rare ADR 전용 multi-omics DB 구축

(2) 적용 가능 사례

• Immune checkpoint inhibitor 관련 myocarditis
  • 유전자: HLA variant 관련
  • 대사체: fatty acid oxidation 장애 프로필
• Tyrosine kinase inhibitor 관련 간독성
  • 유전자: CYP3A5 변이
  • 대사체: bile acid profile 이상

---

6. 국내외 연구 동향

• 국내
  • 서울대병원·한미약품: LC-MS/MS 기반 metabolomics와 환자군 SNP profiling 통합 연구 진행
  • 한국화학연구원: AI-driven multi-omics ADR prediction 플랫폼 개발 중
• 국외
  • FDA Biomarker Qualification Program: Pharmaco-genomics + metabolomics 기반 safety biomarker 검증 프로젝트
  • EU IMI (Innovative Medicines Initiative): multi-omics ADR 예측 컨소시엄 운영

---

7. 향후 전망

1. Digital twin 기반 개인 맞춤형 ADR 예측
   • 환자 유전체·대사체 데이터를 기반으로 in silico 약물 반응 시뮬레이션
2. AI-driven rare ADR detection
   • 머신러닝으로 population-level rare ADR signal 자동 검출
3. Global ADR omics DB 구축
   • 유전자 변이–대사체 시그니처–ADR clinical outcome을 연결하는 국제 표준 데이터베이스 필요

---

8. 결론

Pharmaco-genomics와 Metabolomics을 결합한 부작용 예측 플랫폼은 기존의 독성시험으로는 놓치기 쉬운 rare ADR 을 조기에 탐지할 수 있는 혁신적 도구다.
특히 유전자 변이가 약물 대사체 프로필에 미치는 영향을 정밀하게 규명함으로써, 환자 맞춤형 안전한 약물 치료를 가능하게 한다. 향후에는 AI와 digital twin을 접목한 multi-omics 기반 ADR 예측이 임상과 규제 분야에서 표준 도구로 자리잡을 전망이다.