LC-MS/MS 기반 약물-대사체 네트워크 분석을 통한 병태생리 규명

Multi-omics 통합 분석으로 바라본 질병 기전 이해와 Drug Repositioning 가능성

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1. 서론 – 왜 약물-대사체 네트워크 분석이 중요한가?

의약품 개발과 임상 적용에서 우리가 직면하는 가장 큰 과제 중 하나는 약물이 체내에서 실제로 어떤 경로를 거쳐 작용하고, 또 어떤 대사체 변화를 유도하는지를 정밀하게 이해하는 것이다. 약물의 혈중 농도를 측정하는 전통적 PK(Pharmacokinetics) 연구만으로는 부족하다. 환자마다 서로 다른 대사 경로, 미세한 대사체 농도의 차이, 그리고 이러한 변화를 매개하는 단백질/효소 네트워크까지 고려해야만 개별 환자의 반응성을 설명할 수 있다.

최근 LC-MS/MS는 단순 정량 분석 도구를 넘어 네트워크 수준의 시스템 생물학적 분석으로 확장되고 있다. 특히 Multi-omics 분석(Proteomics + Metabolomics)을 병행하면 약물의 직접적 타겟 단백질과 그로부터 파생되는 대사체 네트워크 변화를 한눈에 파악할 수 있다. 이러한 접근은 병태생리(Pathophysiology)를 정밀하게 규명하고, 기존 약물의 새로운 적응증을 탐색하는 Drug Repositioning의 기회를 제공한다.

LC-MS/MS 기반 약물-대사체 네트워크 분석을 통한 병태생리 규명

 

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2. LC-MS/MS 기반 대사체 네트워크 분석의 개념

2.1 단일 대사체 정량에서 네트워크 분석으로

과거의 LC-MS/MS 응용은 주로 혈장이나 소변에서 특정 대사체(예: 아미노산, 지방산, 뉴클레오타이드)를 정량하는 데 집중되었다. 그러나 최근에는 수십~수백 개 대사체를 동시에 측정하고, 이들 간의 상관관계를 네트워크 모델로 해석하는 방식으로 발전하였다.

예를 들어, 항암제 치료를 받은 환자의 혈장에서 TCA cycle 중간체(시트르산, 말산, 숙신산)와 아미노산 대사체(글루타민, 아스파르트산)가 동시에 변화한다면, 이는 단순한 개별 농도 변화가 아니라 에너지 대사 네트워크 자체의 재편성을 의미할 수 있다.

2.2 약물-대사체 상호작용의 다층적 구조

약물은 단백질을 직접적으로 타겟하지만, 그 결과는 결국 대사체 조성 변화로 나타난다.

• 1차 레벨: 약물이 효소 활성을 억제/활성화 → 기질 또는 생성물 농도 변화
• 2차 레벨: 변화된 대사체가 다른 대사 경로에 파급 효과 → 2차/3차 대사체 변화
• 3차 레벨: 전체 네트워크에서 특정 모듈(예: 아미노산 대사, 지방산 산화)이 재구성

따라서 LC-MS/MS 기반 네트워크 분석은 약물의 직접 작용 + 시스템 수준의 반응을 동시에 포착하는 데 유리하다.

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3. Multi-omics 통합 분석 전략

3.1 Proteomics와 Metabolomics의 연계

단백질체(Proteome)는 약물의 직접적 타겟을 보여주고, 대사체(Metabolome)는 결과적 표현형을 반영한다. 두 가지를 통합 분석하면, “원인-결과” 연결고리를 더 명확히 할 수 있다.

예시:

• 항암제 A가 글루타민 분해효소(Glutaminase)를 억제한다 → Proteomics에서 해당 단백질 발현량/활성이 확인됨
• 동시에 LC-MS/MS 기반 Metabolomics에서 글루타민↑, 글루탐산↓ 패턴 관찰 → 효소 억제가 실제 metabolic flux에 반영됨

이처럼 단백질 수준과 대사체 수준을 연계해야만 **약물-대사체 네트워크 지도(drug-metabolite interaction map)**를 완성할 수 있다.

3.2 네트워크 모델링 기법

실제 연구에서는 다음과 같은 기법이 활용된다.

• Correlation Network: 대사체 간 상관계수 기반 네트워크 구축
• Pathway Enrichment Analysis: KEGG, HMDB 기반으로 변화된 대사체가 어떤 경로에 집중되는지 해석
• Multi-omics Integration (MOFA, DIABLO): 단백질과 대사체 데이터를 공통 latent variable로 통합

이 과정에서 LC-MS/MS는 정량적 신뢰성 확보를 통해 데이터 기반 모델의 정확도를 보장한다.

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4. 질병 기전 이해(병태생리 규명) 사례

4.1 암 종양 대사 재편성 분석

암세포는 일반적으로 Warburg effect (해당과정 의존성)을 보인다. LC-MS/MS 기반 네트워크 분석을 통해 항암제 투여 후 해당과정 중간체, 젖산, TCA cycle 중간체 변화를 동시에 추적하면, 암세포가 어떻게 에너지 대사를 우회하는지 규명할 수 있다.

4.2 신경퇴행성 질환

알츠하이머 환자 혈장에서 short-chain fatty acids (SCFAs)와 아미노산 대사체(세린, 글루탐산)의 네트워크가 교란되는 현상이 보고되었다. 이는 장내 미생물 대사체와 뇌 신경전달물질 사이의 연결고리를 보여주며, 새로운 치료 타겟 탐색에 기여한다.

4.3 대사질환

제2형 당뇨병 환자에서 지방산 산화 대사체(아실카르니틴, 케톤체)와 포도당 대사체의 네트워크를 분석하면, 인슐린 저항성과 미토콘드리아 기능 저하 간의 병리적 연결을 이해할 수 있다.

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5. Drug Repositioning 가능성

5.1 네트워크 시그니처 기반 약물 재발견

LC-MS/MS로 확보한 대사체 네트워크를 기반으로, 특정 약물의 대사체 시그니처를 도출할 수 있다. 이 시그니처가 다른 질병의 대사 네트워크와 유사하다면, 해당 약물을 새로운 질환에 적용할 가능성을 탐색할 수 있다.

예:

• 항암제 B가 유도하는 대사체 패턴이 염증성 질환 환자의 대사체 네트워크와 겹칠 경우 → 항염증제로 repositioning 가능성

5.2 AI/머신러닝과의 결합

머신러닝 모델(Random Forest, XGBoost, Deep Neural Network)은 LC-MS/MS로 얻은 대규모 대사체 데이터를 학습해, 약물 반응 예측 모델을 구축할 수 있다. 이러한 접근은 정밀의료 기반 환자 맞춤 치료의 핵심으로 부상하고 있다.

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6. 기술적 고려사항

6.1 시료 전처리

• Protein precipitation, SPE, LLE 등 다양한 방식 적용
• 극미량 대사체 정량 시 matrix effect 최소화가 필수

6.2 내부표준 활용

Stable isotope-labeled IS(SIL-IS) 활용으로 장기적 안정성과 농도 보정 확보

6.3 데이터 분석

• QC sample 기반 batch effect 보정
• False Discovery Rate (FDR) 기반 통계적 유의성 확보

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7. 향후 전망

LC-MS/MS 기반 약물-대사체 네트워크 분석은 이제 질병 이해 → 약물 반응 예측 → 치료 전략 최적화로 이어지는 연속적 연구 패러다임의 핵심 축으로 자리 잡고 있다. 특히 Multi-omics 통합 분석 + AI 기반 예측 모델과 결합하면, 단순한 biomarker 발굴을 넘어 환자 맞춤형 치료 설계와 Drug Repositioning을 동시에 실현할 수 있을 것이다.

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8. 결론

LC-MS/MS는 단순히 “농도를 측정하는 기계”가 아니라, 약물-대사체 네트워크를 해석하고 질병 기전을 밝히는 플랫폼으로 진화하고 있다. 앞으로 이 기술은 암, 대사질환, 신경질환 등 다양한 질환 영역에서 병태생리 이해를 심화시키고, 나아가 새로운 적응증을 발굴하는 Drug Repositioning의 주요 도구로 활용될 것이다.

즉, LC-MS/MS 기반 Multi-omics 네트워크 분석은 제약 개발자, 임상의, 그리고 시스템 생물학 연구자 모두가 주목해야 할 핵심 전략이다.