Digital Twin 기반 약물 대사 시뮬레이션 – Multi-omics 적용 사례

 

서론: 디지털 트윈이 열어가는 약물 개발의 새로운 패러다임

최근 제약·바이오 산업의 디지털 전환(digital transformation) 흐름 속에서 가장 주목받는 개념 중 하나가 ‘디지털 트윈(Digital Twin)’이다.
원래 항공·자동차·반도체 산업에서 사용되던 이 기술은, 실제 물리 시스템의 복제체를 가상 공간에 구현하여 시뮬레이션과 최적화를 수행하는 방식이다.

이제 그 개념이 생명과학과 약물개발 분야로 확장되고 있다.
특히 인간의 생리학적 특성을 반영한 가상 인체 모델(digital twin human)을 구축해 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME)을 실시간으로 예측하고,
임상시험 전 단계에서 약물 반응성을 정밀하게 시뮬레이션하는 것이 가능해지고 있다.

이러한 시도는 기존의 in vitro 및 in vivo 실험 중심의 신약개발 패러다임을 넘어,
데이터 기반의 가상 시뮬레이션 신약개발(Virtual Drug Development) 시대를 여는 기반이 되고 있다.

1. 디지털 트윈(Digital Twin)의 개념과 의약품 개발로의 확장

디지털 트윈이란 물리적 객체나 시스템의 가상 복제체(digital replica)를 구축해,
실제 환경에서 발생할 수 있는 반응을 가상 공간에서 미리 예측하는 기술이다.

제약 산업에서의 디지털 트윈은 환자 또는 장기, 세포 단위를 가상화하여
약물의 동태(Pharmacokinetics)와 약력학(Pharmacodynamics)을 예측하는 데 활용된다.
예를 들어, 간(liver) 디지털 트윈을 구축하면 특정 약물이 CYP450 효소군에 의해 어떤 속도로 대사되는지를
in silico로 분석할 수 있으며, 이를 바탕으로 약물 상호작용(drug–drug interaction)이나 독성 발생 가능성을 사전에 탐지할 수 있다.

Digital twin in pharma = Multi-omics + AI + PK/PD 모델링 + LC-MS/MS 기반 실증 데이터

이 네 가지 요소가 조화롭게 결합될 때, 디지털 트윈은 단순한 가상의 ‘복제체’를 넘어
‘지능형 약물 반응 시뮬레이터’로 발전할 수 있다.

2. Multi-omics 기반 약물 대사 예측의 필요성

약물 대사는 환자마다 크게 다르며, 이는 유전자, 단백질, 대사체 등 다양한 생체 정보가 복합적으로 작용한 결과다.
따라서 디지털 트윈을 정확히 구축하기 위해서는 multi-omics 데이터 통합이 필수적이다.

 

오믹스 계층	주요 정보	약물 대사 관련 예시
Genomics	약물 대사 유전자 변이 정보	CYP2D6, UGT1A1, TPMT 등
Transcriptomics	유전자 발현 수준	약물 처리 후 CYP450 발현 변화
Proteomics	효소 및 운반체 단백질의 양적 변화	ABC transporter, OATP 등
Metabolomics	실제 대사체 프로파일 변화	대사 중간체, 독성 대사체 검출

이러한 데이터가 LC-MS/MS, RNA-seq, DIA-MS, GC-MS 등으로 생산되면,
AI 기반의 multi-omics integration 모델을 통해 환자별 대사 패턴을 디지털 트윈에 반영할 수 있다.
결국, multi-omics는 “정적 유전자 정보 → 동적 대사 현상”을 연결하는 핵심 인터페이스로 작동한다.

3. LC-MS/MS 기반 약물 대사 데이터 구축

디지털 트윈의 정확도는 실제 실험 기반의 데이터 신뢰성에 의해 결정된다.
그 중심에 있는 기술이 바로 LC-MS/MS다.

LC-MS/MS는 약물 및 대사체의 정량 분석에서 “황금 표준(gold standard)”으로 불린다.
특히 CYP 효소 대사체, phase II conjugate, reactive intermediate 등 대사 경로를 직접 추적할 수 있는 정량 데이터를 제공한다.

예를 들어, 다음과 같은 workflow가 디지털 트윈용 데이터 생성을 위해 사용된다.

1. In vitro human hepatocyte incubation
   • Candidate drug + human liver microsome (HLM)
   • 대사체 형성률 측정 (kcat, Km 추정)
2. LC-MS/MS analysis
   • QTRAP 또는 Orbitrap 기반 high-resolution quantification
   • Stable isotope-labeled internal standard 사용
3. Kinetic modeling
   • Non-linear regression으로 Vmax, Km 계산
   • 각 대사 경로별 clearance rate 모델링
4. Integration into PBPK/AI model
   • PK parameter (Cl, Vd, F, t1/2 등)을 digital twin 시뮬레이터에 반영

이렇게 구축된 데이터셋은 AI가 학습할 수 있는 형태로 변환되어,
“유사 환자군에서의 대사 반응 예측”에 활용된다.

4. AI-driven Digital Twin Framework

AI는 복잡한 multi-omics 데이터와 LC-MS/MS 정량 정보를 융합하여
개인별 약물 반응을 예측하는 핵심 엔진으로 작용한다.

주요 구성 요소

• Data layer: LC-MS/MS 기반 대사체, RNA-seq, proteomics, clinical PK data
• Model layer: Deep learning (autoencoder, GNN), PBPK model, Bayesian inference
• Simulation layer: 약물 투여량, 병용요법, 간/신장 기능 저하 등 변수 조정
• Feedback layer: 실제 임상 데이터로 모델 재학습

이를 통해 AI는 환자별 in silico PK curve, 대사 효율, 독성 위험도를 시뮬레이션하며,
가상 임상시험(Virtual Clinical Trial) 수준의 분석을 가능하게 한다.

5. 실제 적용 사례

(1) Roche – Hepatic Digital Twin

로슈는 LC-MS/MS와 RNA-seq 데이터를 기반으로 가상 간 모델을 구축하였다.
이를 통해 신약 후보의 간 내 대사율과 독성 대사체 형성 여부를 예측하고,
실제 in vivo 결과와의 상관성을 0.92 이상으로 확보했다.
이 모델은 early safety screening 단계에서 30% 이상의 후보 탈락을 사전에 감지하는 효과를 보였다.

(2) AstraZeneca – AI 기반 PBPK Digital Twin

AstraZeneca는 multi-omics 기반 PBPK 모델에 deep learning 알고리즘을 결합하여
개인 맞춤형 약동학 예측을 수행했다.
특히 CYP3A4 변이 환자에서 midazolam clearance를 정확히 예측하여
용량 조절 가이드라인 개발에 적용했다.

(3) MIT & Janssen – Digital twin for immunotherapy

T-cell metabolism과 cytokine signaling을 반영한 면역 반응 디지털 트윈을 구축,
면역항암제(anti-PD-1, anti-CTLA-4)의 반응성을 in silico에서 예측.
환자별 tumor metabolome을 입력값으로 활용하여 ICI 반응률 예측 정확도 83%를 달성하였다.

6. 국내 제약사 관점에서의 도입 전략

국내 제약사들은 아직 디지털 트윈 기반 약물개발을 본격적으로 도입하지는 않았으나,
분석 인프라와 데이터 통합 능력 측면에서 충분한 잠재력을 갖추고 있다.

 

구분	주요 추진 방향	세부 전략
유한양행	Multi-omics 통합 플랫폼 구축	신약 후보별 digital metabolism map 개발
GC녹십자	Digital twin 임상 시뮬레이션 파일럿	희귀질환 치료제 대사 모델링
대웅제약	AI 기반 in silico PK/PD 예측	병용요법 시 대사 상호작용 분석

특히 LC-MS/MS 정량 분석팀과 bioinformatics팀의 협업이 중요하며,
제약사-병원-IT 기업 간 컨소시엄 형태의 ‘Digital Twin Alliance’ 구성이 향후 필수적일 것으로 보인다.

7. 기술적 과제와 해결 전략

1. 문제: 다중 데이터 통합의 복잡성
   • 유전체, 전사체, 단백질체, 대사체 데이터의 단위 불일치
   • → 해결: Graph neural network (GNN) 및 multi-omics harmonization pipeline 적용
2. 문제: 실험적 검증의 어려움
   • in silico 모델의 예측 결과를 실제 데이터로 검증하기 위한 표준 부재
   • → 해결: LC-MS/MS 기반 “reference metabolite panel” 구축 및 iterative validation
3. 문제: 환자 간 생리학적 다양성 반영 부족
   • 간·신장 기능 저하, 연령, 병용요법 등 고려 어려움
   • → 해결: Population-based digital twin (PBPK + AI hybrid) 개발

8. 향후 발전 방향

(1) Real-time adaptive digital twin

웨어러블 바이오센서에서 얻은 실시간 약물 농도 데이터를
디지털 트윈에 피드백함으로써, 실시간 용량 조절이 가능해진다.

(2) Virtual Clinical Trial

실제 환자 모집 없이, multi-omics 기반 virtual cohort를 구성해
가상 임상시험을 수행 → 시간과 비용을 획기적으로 절감.

(3) Regulatory acceptance

FDA는 2024년 이후 Model-Informed Drug Development (MIDD) 전략에 디지털 트윈 기반 예측 모델을 공식 포함.
국내에서도 식약처가 “디지털 시뮬레이션 검증 가이드라인”을 준비 중이다.

9. 결론: 데이터에서 환자까지, 약물 대사의 디지털 트랜스포메이션

Digital twin 기반 약물 대사 시뮬레이션은 단순한 연구 툴을 넘어,
“데이터 기반 정밀의료(drug digitalization)”의 핵심 기술로 자리잡고 있다.

LC-MS/MS와 multi-omics가 결합된 고품질 데이터셋,
AI 기반 시뮬레이션 알고리즘, 그리고 실제 환자 데이터를 반영한 모델 검증을 통해
제약사는 개발 효율성과 성공 확률을 동시에 높일 수 있다.

향후 5년 내,

• 가상 간·신장 모델을 활용한 전임상 평가,
• digital twin 기반 임상 시뮬레이션을 통한 임상 설계 단축,
• 환자 맞춤형 TDM 예측 시스템 구축
  이 가능해질 것이다.

이는 결국 “한 명의 환자에게 최적의 약물, 최적의 용량, 최적의 타이밍을 제공하는 디지털 약물개발”이라는
새로운 패러다임으로 귀결된다.

Digital Twin 기반 약물 대사 시뮬레이션 – Multi-omics 적용 사례