Fecal Metabolomics 기반 Gut–Brain Axis 연구

우울증 및 신경질환 Biomarker 탐색의 새로운 방향

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1. 서론: 장과 뇌, 하나의 신경–대사 네트워크

‘우리의 장은 제2의 뇌(second brain)다.’
이 표현은 더 이상 은유가 아니다. 장내에는 약 1억 개가 넘는 신경세포가 존재하며,
이들이 미생물과 대사산물, 신경전달물질을 매개로 뇌와 실시간으로 소통하고 있다는 사실이 밝혀졌다.

이 복잡한 상호작용의 중심에는 “gut–brain axis(장–뇌 축)” 이 있다.
즉, 장내미생물–대사체–신경계의 연결망이 인간의 감정, 인지, 수면, 행동 패턴에까지 영향을 미친다는 것이다.

이 축을 이해하는 핵심 열쇠는 바로 대사체(metabolite) 다.
그중에서도 fecal metabolomics(분변 대사체 분석) 은
장내 미생물의 실시간 대사활동을 가장 직접적으로 반영하기 때문에,
우울증(depression), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 알츠하이머병(Alzheimer’s disease) 등
다양한 신경정신질환 연구에서 가장 강력한 바이오마커 소스로 주목받고 있다.

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2. Gut–Brain Axis의 생리학적 기반

2-1. 신경–내분비–면역–대사 경로의 통합

Gut–brain axis는 단일 경로가 아니라,
다음 네 가지 축이 통합된 복합 네트워크로 구성된다.

축 구분	주요 경로	설명
Neural pathway	미주신경(vagus nerve)	장 신호를 뇌간으로 전달
Endocrine pathway	HPA 축(Hypothalamic–Pituitary–Adrenal)	스트레스 반응 조절
Immune pathway	Cytokine 및 염증 경로	전신 염증 → 신경염증
Metabolic pathway	SCFAs, bile acids, tryptophan metabolites	신경전달 및 세로토닌 합성 조절

이 중 metabolic pathway 는
microbiome이 생산하는 대사산물이 혈류 또는 미주신경을 통해 중추신경계에 영향을 주는 핵심 경로다.
따라서 LC-MS/MS 기반 대사체 분석을 통해 이 경로의 변화를 정량화하는 것은
신경정신질환의 대사적 근거를 밝히는 중요한 접근이다.

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3. Fecal metabolomics의 필요성

혈장이나 소변 분석도 대사체 연구에 활용되지만,
fecal metabolome 은 다음과 같은 이유로 gut–brain 연구에 더욱 적합하다.

1. Microbial origin의 대사체 직접 반영
   – 장내 세균의 발효, 탈아미노화, 탈탄산화 산물이 그대로 축적됨.
2. 짧은 시간 단위의 대사 변동성 반영
   – 식이, 스트레스, 수면 변화에 따라 빠르게 변동.
3. 비침습적 접근
   – 장내 환경을 반복 측정 가능, longitudinal study에 유리.

특히 fecal metabolomics는 microbiota composition(균총 구성) 과 병행 분석 시
“누가 어떤 대사산물을 얼마나 만드는가?”를 정확히 파악할 수 있다.
이는 단순한 correlation이 아니라 microbe–metabolite–phenotype causal link 규명으로 이어진다.

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4. 우울증(Depression)과 장내 대사체의 연결

4-1. Tryptophan 대사 경로와 세로토닌

우울증 환자에서 가장 일관되게 관찰되는 대사적 변화는 tryptophan 대사 불균형이다.
Tryptophan은 세로토닌(serotonin)의 전구체이자, 장내미생물에 의해 indole, kynurenine, tryptamine 등으로 대사된다.

LC-MS/MS 기반 분석에서 확인된 주요 특징은 다음과 같다.

대사체	우울증 환자에서의 변화	생리적 의미
Indole-3-propionic acid (IPA)	감소	항염·신경보호 기능 저하
Kynurenine	증가	신경독성 대사물 축적
Serotonin	감소	신경전달 저하, 기분장애 유발

예를 들어, Jiang et al. (Nature Communications, 2022)은
주요우울장애 환자의 분변 대사체를 LC-MS/MS로 분석한 결과,
IPA가 정상 대비 60% 감소했으며, 해당 환자군의 Clostridium sporogenes abundance도 낮았다.

즉, 특정 미생물(IPA 생산균) 의 감소가 곧 신경보호 대사체의 결핍으로 이어져
우울증 발병 위험을 높일 수 있음을 보여준다.

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4-2. SCFAs와 염증 경로

Butyrate, acetate, propionate 등의 SCFAs는 장 상피의 에너지원이자
항염증 신호 분자(anti-inflammatory signaling molecule) 로 작용한다.

우울증 환자의 fecal metabolomics 연구에서 공통적으로 SCFA 농도가 낮고,
특히 butyrate-producing bacteria(Faecalibacterium, Roseburia)의 감소가 보고된다.

Butyrate는 histone deacetylase(HDAC) inhibitor 로 작용하여
BDNF(Brain-Derived Neurotrophic Factor) 발현을 증가시키고,
이는 신경가소성 회복과 항우울 효과로 연결된다.

따라서 LC-MS/MS 기반 SCFA 정량은
항우울제 반응성 예측 및 장내미생물 기반 치료제 설계에 직접 활용될 수 있다.

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5. 신경질환(파킨슨병, 알츠하이머병)과 장내 대사체

5-1. 파킨슨병(PD)

파킨슨병 환자의 fecal metabolomics 분석에서는
특히 bile acid 변형 및 아미노산 대사체 이상이 두드러진다.

• Ursodeoxycholic acid (UDCA) 감소
• Taurine-conjugated bile acids 증가
• Phenylalanine, tyrosine 대사산물 축적

이러한 변화는 α-synuclein 응집, 미토콘드리아 스트레스, 염증반응을 유도한다.
또한, 미주신경을 통해 장에서 뇌로 이동하는 bacterial metabolite signal 이
도파민 신경세포 사멸에 영향을 줄 수 있다는 실험결과도 제시되었다.

5-2. 알츠하이머병(AD)

AD 환자에서는 lipidomics와 fecal metabolomics의 교차 변화가 보고된다.
특히 sphingomyelin, lysophosphatidylcholine (LPC), ceramide 등의 비정상적 대사와
장내 단쇄지방산(SCFAs)의 감소가 병행된다.

이 조합은 “장내 대사 불균형 → 미세아교세포 과활성 → 신경염증 → 인지저하”라는 연쇄 모델로 해석된다.

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6. LC-MS/MS 기반 분석 기술

6-1. Sample preparation

• Extraction solvent: methanol:water (80:20)
• Derivatization (optional): SCFAs의 경우 MTBSTFA 처리로 휘발성 확보
• Centrifugation + Filtration: debris 제거 후 supernatant 수집
• Normalization: dry weight 또는 creatinine 기준 보정

6-2. Chromatography & Detection

Column type	적용 대사체군	검출 방식
HILIC	polar metabolites (amino acids, indoles)	MRM
C18 reverse-phase	bile acids, lipids	MRM/EPI
GC-MS/MS (보조)	SCFAs, volatile acids	SIM/MRM

LOD는 보통 0.05~0.1 ng/mL 수준으로,
개입 전후 미세한 대사체 농도 변화를 정밀하게 포착할 수 있다.

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7. Multi-omics 융합 전략

Fecal metabolomics 단독으로는 인과관계 해석에 한계가 있다.
따라서 다음과 같은 multi-omics 접근이 병행된다.

데이터 계층	활용 목적
Metagenomics (16S, shotgun)	대사체 생성 균주 동정
Transcriptomics	장 상피 유전자 발현 변화
Proteomics	대사 효소 발현량 정량
Metabolomics	최종 대사산물 검출

이 데이터를 통합하면 “microbial gene → enzyme → metabolite → neural signal”의
인과적 경로를 모델링할 수 있다.

예를 들어, Bifidobacterium adolescentis의 tryptophanase 유전자가 증가하고,
indole-3-lactic acid 농도가 상승하며, HPA axis activity가 안정화되는 연쇄적 효과를 정량화할 수 있다.

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8. 국내외 연구 사례

 

연구 그룹	질환	주요 결과
Zheng et al., Science, 2016	우울증	Coprococcus 감소, SCFA 농도 저하
Jiang et al., Nat. Commun., 2022	주요우울장애	IPA 감소, kynurenine 증가
Keshavarzian et al., Mov. Disord., 2020	파킨슨병	bile acid 패턴 교란
서울대병원 정신건강의학과 (2023)	한국인 우울증 환자	Bifidobacterium longum 저하 + indole 감소

한미약품은 최근 “microbiome-metabolite 기반 정신질환 보조요법 플랫폼” 구축을 추진 중이다.
이는 우울증 환자의 대사체 패턴에 맞춘 맞춤형 프로바이오틱스 및 영양 보조제 조합 설계를 목표로 한다.

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9. AI 기반 biomarker 탐색

Fecal metabolomics는 수천 개의 피처(feature)가 생성되므로,
머신러닝 기반의 feature selection이 필수적이다.

• LASSO regression: 우울증 vs 대조군 구분 시 50개 핵심 대사체 선별
• Random Forest: top-ranking features로 SCFAs, IPA, kynurenine 도출
• Pathway enrichment 분석: tryptophan, bile acid, phenylalanine 경로 강조

이러한 알고리즘은 향후 임상 진단 키트 개발이나
약물 반응 예측 모델(예: 항우울제 responder 예측)에 직접 연결될 수 있다.

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10. 임상 적용 가능성

1. 진단 보조 바이오마커
   • Fecal metabolite ratio (IPA/kynurenine) → 우울증 위험 예측
2. 치료 모니터링
   • 항우울제 투여 후 SCFA 회복 여부로 반응 평가
3. 신약 타겟 발굴
   • 대사경로 기반 druggable enzyme 탐색 (예: kynurenine monooxygenase 억제제)
4. 프로바이오틱스 병용요법
   • 대사체 정상화를 목표로 한 미생물 치료제(probiotics for psychiatry, ‘psychobiotics’) 설계

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11. 제약사 및 산업적 활용 전략

구분	활용 전략	기술 포이트
제약사	대사체 기반 신경정신질환 치료제 병용 개발	fecal biomarker 기반 환자 세분화
식품·영양기업	personalized psychobiotic 제품 개발	AI 기반 gut–metabolome 매칭
디지털 헬스케어 기업	정밀 fecal metabolome 진단 서비스	LC-MS/MS + cloud ML 분석

국내에서는  GC녹십자, hy 등이 장내미생물–대사체 기반 정신건강 제품군을 검토 중이며,
미국에서는 Viome, Thorne 등이 이미 “Gut–Mood Test” 상용화에 들어갔다.

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12. 결론

Fecal metabolomics는 gut–brain axis 연구에서 단순한 보조적 지표가 아니라,
신경정신질환의 병태생리와 치료 반응을 직접 연결하는 핵심 생체지표(biomarker) 로 부상하고 있다.

특히 LC-MS/MS 기반 고감도 대사체 정량은
SCFAs, indoles, bile acids, amino acid metabolites 등
미생물 유래 신호물질의 변화를 정밀하게 포착함으로써
우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병 등 복합적 신경질환의
“대사적 서명(metabolic signature)”을 규명할 수 있게 한다.

향후에는 multi-omics와 AI 기반의 통합 분석을 통해,
각 개인의 ‘장–뇌 연결 프로파일’을 해석하고,
이를 기반으로 하는 맞춤형 psychobiotic 치료 및 정밀 영양 전략이 현실화될 것이다.

결국, 장내 대사체는 더 이상 단순한 부산물이 아니다.
그것은 뇌의 건강과 감정, 인지 기능을 예측하고 조절할 수 있는
새로운 생체 언어(biochemical language) 이다.

Fecal Metabolomics 기반 Gut–Brain Axis 연구