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임상 시험에서의 Multi-omics Stratification – Responder vs Non-responder 구분 사례

pharma_info 2025. 10. 11. 20:07
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임상 시험에서의 Multi-omics Stratification – Responder vs Non-responder 구분 사례
임상 시험에서의 Multi-omics Stratification – Responder vs Non-responder 구분 사례

 

서론

신약 개발의 성패는 임상시험에 달려 있다고 해도 과언이 아니다. 하지만 글로벌 통계에 따르면 전체 신약 후보물질 중 임상 1상에서 출발해 최종적으로 허가까지 도달하는 확률은 10% 미만이다. 특히 항암제의 경우 환자별 반응성의 이질성(heterogeneity)이 크기 때문에 responder와 non-responder 구분에 실패할 경우 임상시험 전체가 무산될 수 있다.

이러한 문제를 극복하기 위한 전략으로 최근 가장 주목받는 것이 바로 multi-omics 기반 환자군 세분화(stratification) 이다. 즉, 유전체(genome), 전사체(transcriptome), 단백체(proteome), 대사체(metabolome) 데이터를 통합하여 환자의 분자적 특성을 다층적으로 해석하고, 이를 바탕으로 반응군(responder)과 비반응군(non-responder)을 미리 구분하는 것이다.

 

Multi-omics Stratification의 필요성

  1. 임상시험 실패 요인
    • 동일한 치료제라도 환자 개개인의 유전적 배경, 대사 환경, 면역 상태에 따라 반응성이 크게 다름
    • 임상 설계에서 이러한 이질성을 고려하지 않으면 유효성 평가가 왜곡됨
  2. Stratification의 효과
    • responder 그룹만을 선별해 임상에 참여시킴으로써 약물의 통계적 유의성을 강화
    • non-responder를 배제하여 불필요한 부작용 발생을 최소화
    • 동반진단(companion diagnostics) 개발을 통해 시장 진입 장벽을 낮출 수 있음

Multi-omics 기반 분석 층위

  • Genomics: 특정 유전자 변이(EGFR, KRAS, BRCA 등)와 약물 반응성의 연계
  • Transcriptomics: 면역 관련 시그니처(예: IFN-γ signature)와 종양 내 발현 패턴
  • Proteomics: 성장인자 수용체 단백질 발현, post-translational modification
  • Metabolomics: 글루타민 대사, 젖산 축적, TCA cycle 활성 등 대사 경로 차이

이 데이터를 통합하면 환자의 분자적 지문(molecular fingerprint) 이 도출되고, 이를 기반으로 환자군 분류가 가능하다.

실제 임상 적용 사례

1. 면역관문억제제 (Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)

  • Responder 특징
    • Genomics: 높은 Tumor Mutational Burden (TMB)
    • Transcriptomics: PD-L1 발현 증가, IFN-γ 관련 시그니처 강화
    • Metabolomics: TCA cycle 대사체 농도 증가 → 활성화된 T cell 기능 지원
  • Non-responder 특징
    • TCR 다양성 저하
    • 종양 미세환경에서 lactate 축적 → T cell 기능 억제
    • 특정 면역 억제 단백질 발현 (IDO1, LAG3 등)

이러한 분석을 통해, 임상에서는 면역대사(immunometabolism) 지표 + TCR 다양성을 결합한 복합 바이오마커를 활용하고 있다.

2. EGFR-TKI + 항혈관신생 억제제 병용요법

  • Responder 그룹
    • EGFR 변이 존재, VEGF 신호 강화
    • Metabolomics: 글루타민 사용량 증가 → 세포 성장 억제에 민감
  • Non-responder 그룹
    • Genomics: c-MET amplification
    • Metabolomics: Warburg metabolism 활성 (젖산 대사 강화)

Multi-omics 분석으로 c-MET 변이 보유 환자는 비반응군임을 확인 → 병용요법 제외 대상 선별에 활용.

3. 희귀 대사질환 치료제 임상시험

  • Responder
    • 치료제 투여 후 urea cycle 대사체 정상화
    • 단백체 분석에서 해당 효소의 발현 회복 확인
  • Non-responder
    • 대사체 교정 불가, 보조 경로 활성화
    • 유전자 변이가 특정 효소 불활성화를 야기하여 약물 효과 제한

이러한 분석은 희귀질환 신약의 타깃 환자 선별에 결정적 역할을 하고 있다.

Stratification Workflow

  1. 샘플 수집
    • 혈액, 종양 조직, 소변, 뇌척수액 등 다중 매트릭스 확보
  2. 다층 오믹스 데이터 생성
    • Genomics: NGS 기반 변이 탐지
    • Transcriptomics: RNA-seq
    • Proteomics: LC-MS/MS 기반 정량
    • Metabolomics: untargeted LC-MS/MS 프로파일링
  3. 데이터 통합 분석
    • 머신러닝 알고리즘(Random Forest, Deep Neural Network 등) 활용
    • multi-omics integration 도구(MOFA, iCluster, DIABLO 등) 적용
  4. 바이오마커 도출 및 검증
    • 분자 네트워크 기반 핵심 노드(mTOR, glycolysis hub 등) 탐지
    • 독립 코호트에서 재현성 검증
  5. 임상 반영
    • companion diagnostics 키트 개발
    • 환자군 맞춤형 임상시험 설계(adaptive clinical trial)

국내외 동향

  • 해외
    • Broad Institute: pan-cancer multi-omics project → 약물 반응성 예측 모델 구축
    • MD Anderson: 항암제 임상시험에서 multi-omics 기반 환자 stratification 도입
    • 유럽 H2020: multi-omics 임상 stratification을 정밀의료 핵심 과제로 추진
  • 국내
    • 서울대병원, 아산병원: 항암제 반응성 평가에 LC-MS/MS 기반 metabolomics 도입
    • SK바이오팜: multi-omics + real-world evidence(RWE)를 통합한 임상 전략 수립 중

임상 적용의 의의

  1. 임상시험 성공률 향상
    • 반응군만 선별하여 임상시험 통계적 유효성 강화
  2. 부작용 감소
    • 비반응군 배제를 통해 불필요한 독성 노출 차단
  3. 시장 경쟁력 강화
    • 동반진단 개발을 통한 맞춤형 치료제 상업화

미래 전망

  • Single-cell multi-omics: 세포 단위 수준에서 반응성 패턴 해석
  • Digital Twin + AI: 환자의 가상 아바타를 만들어 약물 반응 시뮬레이션
  • Real-time metabolomics: 환자 모니터링 기반 동적 반응 평가

결론

Multi-omics stratification은 단순히 “효과가 있다/없다”라는 이분법적 접근을 넘어, 어떤 환자에게 효과가 있고, 어떤 환자는 배제해야 하는지를 규명하는 정밀의료의 핵심이다. 면역관문억제제, EGFR-TKI 병용요법, 희귀질환 치료제 등 실제 사례에서도 그 효용성이 입증되고 있으며, 향후 제약사와 병원은 이를 기반으로 더욱 정밀한 임상시험을 설계할 수 있을 것이다.

특히 한국 제약사들은 LC-MS/MS 기반 metabolomics 기술과 유전체 분석을 융합하여 국내 환자 맞춤형 임상전략을 수립할 수 있는 강점을 가지고 있다. 이러한 시도가 쌓이면, 글로벌 무대에서도 경쟁력 있는 정밀 임상시험 모델을 제시할 수 있을 것으로 전망된다.

 

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