Multi-omics 기반 Drug Repositioning 전략 – 전사체·대사체 데이터 통합

 

1. 서론: Drug Repositioning의 부상

신약 개발은 평균 10~15년, 20억 달러 이상이 소요되는 고위험·고비용 과정이다. 하지만 기존에 승인된 약물을 새로운 적응증에 활용하는 Drug Repositioning (약물 재창출) 전략은 안전성 데이터가 이미 확보되어 있다는 점에서 개발 속도를 획기적으로 단축할 수 있다. 실제로 Sildenafil(비아그라, 원래는 협심증 → 발기부전), Thalidomide(기형아 유발 → 다발골수종 치료제) 사례처럼 repositioning은 신약 개발의 효율성을 높이는 핵심 전략으로 자리잡았다.

최근에는 단순한 임상 관찰 기반 repositioning을 넘어, Multi-omics 데이터 통합 분석을 통해 새로운 기전을 발굴하고 적응증 확장을 시도하는 접근이 주목받고 있다. 특히 전사체(transcriptomics)와 대사체(metabolomics)를 통합하면, 유전자 발현 변화와 세포 대사 흐름을 동시에 파악할 수 있어 질병-약물 간 기전적 연결고리를 규명하는 데 매우 효과적이다.

Multi-omics 기반 Drug Repositioning 전략 – 전사체·대사체 데이터 통합

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2. Multi-omics Drug Repositioning의 개념

(1) 기존 방법 vs Multi-omics 접근

 

구분	전통적 repositioning	Multi-omics 기반 repositioning
주요 근거	임상 부작용 관찰, off-target 효과	전사체·대사체·단백체·에피게놈 데이터 통합
속도	비교적 빠름	계산량 많지만 후보 신뢰성 ↑
적용 범위	주로 well-known drug	novel indication 가능성 ↑
한계	기전적 설명 부족	경로 기반 기전 설명 가능

(2) Transcriptome + Metabolome 통합의 장점

• 전사체: 질병/약물에 의해 변화된 유전자 발현 네트워크 제공
• 대사체: 실제 생화학적 결과물(phenotype-level readout) 반영
• 통합 분석: 유전자 발현 → 효소 변화 → 대사 경로 변동으로 이어지는 원인-결과 관계 추적 가능

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3. 전사체·대사체 통합 분석 Workflow

(1) 데이터 확보

• Transcriptomics: RNA-seq, microarray 데이터 (질병 환자 vs 정상인, 약물 처리 전후)
• Metabolomics: LC-MS/MS, GC-MS 기반 targeted & untargeted metabolomics
• 공용 데이터베이스 활용:
  • GEO, ArrayExpress (transcriptome)
  • Metabolomics Workbench, HMDB (metabolome)
  • DrugBank, LINCS (약물 반응 transcriptome 데이터)

(2) 데이터 전처리

• Transcriptomics → 정규화 (TPM/RPKM), 차원 축소 (PCA, DEGs 선정)
• Metabolomics → peak alignment, normalization, metabolite ID 매칭

(3) 통합 분석 전략

• Correlation network: 유전자-대사체 상관관계 매핑
• Pathway enrichment: KEGG, Reactome 기반 경로 수준 통합
• Machine learning: Random Forest, XGBoost, Deep Learning 기반 signature 추출
• Causal inference: 전사체 변화가 특정 대사체 변화를 유발하는 causal path 분석

(4) Drug repositioning 후보 발굴

1. 특정 질병에서 변화된 transcriptome–metabolome signature 정의
2. Drug perturbation transcriptome/metabolome 데이터와 비교 (Connectivity Map 방식)
3. signature를 반전(reverse)시킬 수 있는 약물 후보 발굴

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4. 사례 연구 (Case Studies)

(1) 암(oncology) 영역

• IDH 변이 종양: 전사체 분석 → TCA cycle 효소 발현 감소, 대사체 분석 → 2-hydroxyglutarate (2-HG) 축적
• 기존 항암제 중 glutaminase inhibitor가 IDH 변이 종양 대사 흐름을 억제할 수 있음이 multi-omics로 확인됨.

(2) 신경질환(neurology)

• 알츠하이머 환자 전사체 분석 → mitochondrial dysfunction 관련 유전자 발현 감소
• 대사체 분석 → ATP, NAD+ 감소 및 lactate 증가
• 이를 기반으로 기존 당뇨병 치료제 metformin의 신경대사 개선 효과가 repositioning 후보로 제시됨.

(3) 감염성 질환(infectious disease)

• COVID-19 환자 transcriptomics → interferon signaling pathway 변화
• metabolomics → tryptophan 대사/ kynurenine 증가
• Multi-omics 통합으로 면역대사 조절제(예: IDO inhibitor)의 repositioning 가능성 탐색

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5. Multi-omics 통합 분석 기법 상세

(1) Network-based integration

• 유전자-대사체 bipartite network 구축
• Disease-specific hub node 규명 → drug target 탐색

(2) Joint dimensionality reduction

• MOFA (Multi-Omics Factor Analysis), iCluster 등
• 서로 다른 omics 데이터의 공통 latent factor 도출

(3) AI 기반 예측

• Deep neural network: drug-induced transcriptome + metabolome profile 입력
• 특정 질환 signature와 similarity 평가
• GAN(Generative Adversarial Network)으로 drug-perturbation profile 시뮬레이션

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6. 제약사 및 연구 적용 사례

• Novartis: Multi-omics 기반 신경질환 repositioning 전략으로 기존 혈압약을 알츠하이머 적응증 후보로 제시.
• GSK: LINCS 데이터와 metabolomics를 결합하여 항염증제 repositioning 후보 도출.

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7. 한계와 도전 과제

• 데이터 이질성: 서로 다른 플랫폼에서 얻은 transcriptome/metabolome 데이터 정합 문제
• 임상 translation: 비임상 데이터에서 도출된 후보가 실제 환자에게 적용 가능한지 불확실성
• 계산 자원: 대규모 multi-omics integration에는 고성능 컴퓨팅(HPC) 필요

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8. 미래 전망

• Single-cell multi-omics: 단일 세포 수준에서 transcriptome + metabolome 동시 분석 → 세포 이질성 반영
• Digital twin 환자 모델: 환자별 multi-omics 데이터 기반 in silico drug repositioning 예측
• AI-augmented drug discovery: 대규모 omics 데이터를 AI가 학습해 repositioning 가능성 높은 후보 자동 추천

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9. 결론

전사체와 대사체의 통합은 단순히 분자 변화의 나열을 넘어서, 질병과 약물 간의 기전적 연관성을 탐색할 수 있는 강력한 도구이다. Multi-omics 기반 drug repositioning은 기존 임상 관찰 위주의 접근을 넘어, pathway-level precision repositioning을 가능하게 하며, 특히 암, 신경질환, 감염병 등 다양한 영역에서 응용될 수 있다.

앞으로는 single-cell omics와 AI 기반 모델링이 접목되어, 환자 맞춤형 repositioning이 실현될 것으로 기대된다.