제형 변화에 따른 약물 분석법 수정 전략_ODT, 서방형 제형 등 특수 제형 대응 중심

현대 의약품 개발에서는 환자의 복약 순응도와 치료 효율성을 동시에 고려한 다양한 제형 개발이 이루어지고 있다. 그 중에서도 구강붕해정(ODT, Orally Disintegrating Tablet), 서방형 제형(Extended/Controlled Release Formulations), 경피제제, 장용정 등의 특수 제형은 기존의 정제(Tablet)와는 물리적 성상, 용출 특성, 생체이용률 등에서 큰 차이를 보인다. 이러한 제형 변화는 단순히 제형학적 접근만이 아니라, 약물 분석법의 전반적인 수정 및 재검토를 요구하게 된다.

본 글에서는 특수 제형에 대응하기 위한 약물 분석법의 수정 전략을 중심으로, ODT 및 서방형 제형을 주요 사례로 하여 시료 전처리, 용출 조건 설정, 생체시료 분석 전략에 이르기까지 실무 적용 가능한 구체적인 방향을 제시하고자 한다.

제형 변화에 따른 약물 분석법 수정 전략_ODT, 서방형 제형 등 특수 제형 대응 중심

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1. 제형 변화에 따른 분석 관점 변화

1-1. 제형과 약물 방출 속도/패턴의 상관관계

약물 분석법은 제형에 따라 다음과 같은 요소에 큰 영향을 받는다:

• 방출 지연 시간 (Lag time)
• 최대 농도 도달 시간 (Tmax)의 지연
• 장기적인 농도 유지 (평형 상태 도달)
• 분해 혹은 변환 경로 추가 가능성 (e.g., 서방형의 경우 위산에 장시간 노출)

1-2. 제형 변경 시 분석법 재확인 요건

ICH 가이드라인(M10 등)에 따르면, 제형이 변경될 경우 아래 요소에 대해 분석법의 적합성을 재확인하거나, 전면 수정해야 할 수 있다.

• Extraction recovery
• Matrix effect (특히 장용 코팅이나 지질 함유 제형)
• Stability (정 및 캡슐 내의 장시간 보관 상태 고려)
• Carry-over 위험성 증가 여부

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2. 구강붕해정(ODT) 분석 시 고려사항

2-1. 물리적 특성과 분석법 설계

ODT 제형은 입 안에서 빠르게 붕해되는 특성을 가지며, 물 없이 복용 가능하다는 장점이 있다. 하지만 실험실 내에서는 다음과 같은 변수에 주의해야 한다.

• 극소량의 수분에도 붕해되기 때문에 샘플 채취 시 humidity control 필수
• 투여 직후 급격한 흡수가 가능하므로, Sampling time 조밀하게 구성 필요
• 설하 흡수 시, 위장관 경로와 다른 Cmax/Tmax 발생 가능성 존재

2-2. 전임상 및 임상 분석 전략

• 샘플 전처리: 미세 분말 상태 또는 젤화 후 물질을 고려하여 Protein precipitation보다 SPE (Solid Phase Extraction) 사용 권장
• LC-MS/MS 조건: 빠른 time point 분해능 확보를 위해 초고속 gradient (fast ramping) 적용
• Calibration range: Tmax가 빨라지므로, 고농도 구간을 좁히고 LLOQ 성능을 개선한 Range 재설계 필요

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3. 서방형 제형 분석법 최적화 전략

3-1. 서방형 제형의 약물 방출 특성

서방형 제형은 장시간에 걸쳐 약물이 방출되어 혈중 농도가 일정 수준 유지되도록 설계되므로, 분석 관점에서도 다음이 요구된다.

• Sampling period 확대: 0~72h 또는 그 이상으로 확장 필요
• 전처리 조건 다양화: 분해된 matrix의 점성 증가에 따른 Clean-up 절차 강화
• Stability study 연장: 장기 방출 환경을 모사하여 분석물질의 stability 검증

3-2. 실제 사례: Matrix-based 서방형 제형

Matrix system 기반의 서방형 제품을 분석할 경우 다음이 중요하다:

• 전처리 시 polymer 침전 유도 방지
• 분석물질이 장시간 pH 변화에 노출되므로, 가수분해에 의한 변환체 가능성 고려
• 분석 시 UPLC 시스템으로 분리 성능 강화, Peak broadening 방지

3-3. 혈중 농도 분석법 설계

• Sampling point: 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72시간 등으로 재설계
• Calibration curve: low range + 중간농도 구간 정밀화
• 비분리 대사체의 interference 확인 필요

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4. 제형에 따른 전처리 전략 차이

 

제형 종류	전처리 전략	추가 고려사항
ODT	최소 수분 환경, SPE 활용	입안 흡수 고려 Sampling 시간 단축
서방형	Protein precipitation + SPE 병행	점도 증가 대비 필요, Long stability
장용정	pH 변화 고려, 빠른 중화 처리 필요	위/장 통과 경로에 따른 대사 가능성
리포좀 제형	지질 제거 전처리 (e.g., liquid-liquid extraction)	LC 시스템 contamination 주의

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5. 제형별 Bioequivalence 시험에서의 분석법 적용

제형 변화는 생물학적 동등성(Bioequivalence) 시험에 직접 영향을 미치므로, 분석법에서도 다음이 요구된다:

• 제형간 Cmax, Tmax 차이를 구분 가능하도록 정밀한 분석법 필요
• PK 파라미터 산출의 정확도 향상을 위한 low-end LLOQ 확보
• 제형별 matrix effect, adsorption 가능성에 대한 비교 검증

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6. 규제기관 요구사항 및 실무 대응

6-1. MFDS, FDA, EMA의 요구 기준

• 제형 변경 시 분석법의 재밸리데이션 여부 명시
• 시험관(in vitro) 용출시험과 생체내(in vivo) 시험과의 상관성 확보 (IVIVC)
• 장기 stability 조건 하의 분석법 유효성 입증

6-2. 문서화 실무

• 분석법 변경 사유, 실험 조건 변경 내용, 기존 데이터와의 비교 결과 포함
• 재검증 내용(accuracy, precision, selectivity, recovery 등) 명확히 기재
• 제형별 matrix 차이에 따른 전처리 변화 기술 필수

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결론: 제형 변화는 단순히 제조 측면만이 아닌 분석법의 전반적인 재설계를 요구한다

ODT나 서방형 제형 같은 특수 제형은 약물의 방출 패턴과 흡수 경로에 영향을 미치며, 이에 따라 분석법의 LLOQ 설정, sampling 전략, 전처리 방식, LC-MS/MS 조건까지 포괄적으로 변경이 필요하다. 분석팀은 제형학, 약동학, 생체분석 규제까지 유기적으로 이해하고, 정밀도와 규제 대응력을 모두 만족하는 분석법을 설계할 수 있어야 한다.

앞으로 복합제, 스마트 제형, 나노 기반 전달체 등이 등장함에 따라 분석법 수정은 더 빈번하고 정교하게 이루어져야 하며, 약물 분석의 전략적 중심축으로서 분석팀의 역할은 더욱 확대될 것이다.